仑伐替尼非常规用药竟有意外收获，剂量递增或可延长总生存
仑伐替尼从2017年在REFLECT试验中以不劣于索拉非尼的好成绩获批用于肝癌一线治疗之后，很多肝癌患者都会在临床治疗中单药使用或者联合其他药物一起使用。尽管该药对晚期HCC有明显的治疗益处，但在接受仑伐替尼治疗的患者中，超过50%的3级不良事件患者需要降低剂量或停止治疗，这很大程度上降低了患者疾病控制率，影响整体生存。
为了使患者得到最大的生存获益，针对仑伐替尼的剂量优化研究从未停止。在刚刚结束的ASCO GI会议上，就有研究评价了仑伐替尼的两种剂量策略对肝癌患者的安全性和抗肿瘤活性。
ASCO GI
仑伐替尼剂量调整有效性未见改善，但不良反应减少
2018年4月至2019年7月期间接受仑伐替尼治疗的u-HCC患者纳入研究。剂量递增策略如下：初始剂量4mg/天口服，每两周递增一次(常见的AE总是在给药后2周内发生)，如果没有发生显著的药物相关不良事件(不超过2级)，每4mg递增一次，最终每体重增加8或12mg。采用标准剂量策略(每体重口服8/12mg/天)的患者也被纳入比较。根据RECIST1.1标准评估客观缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)。记录减量率，并评估治疗相关不良事件(TRAE)。
共纳入56例患者(剂量递增组37例，标准剂量组19例)。剂量递增组和标准剂量组BCLC C期比例分别为51.4%和63.2%，Child-pugh B期比例分别为16.2%和5.3%。两组间基线人口统计学参数具有可比性(P>0.05)。
研究结果显示，剂量递增组和标准剂量组的有效率(32.43% vs 42.1%， P=0.335)、疾病控制率(86.4% vs 84.2%，P=0.686)和中位PFS (P=0.631)无显著差异。标准剂量组的减量率明显高于剂量递增组(36.8%vs 13.5%，p=0.044)。虽然两组3/4级不良事件无差异(P=0.083)，但标准剂量组(36.8%)发生G3/4级AEs的趋势高于剂量递增组(16.2%)。
这项研究可以看出，剂量递增策略可能是延仑伐替尼治疗期的替代方法，具有相当的疗效和更多的耐受性。或可从另一方面延长患者的整体生存，但仍需要更多的数据来证实剂量递增策略的长期疗效和安全性。
无独有偶，此前就有一项研究介绍了一种仑伐替尼新用法：周末中断给药的治疗模式，延长既往因仑伐替尼不良反应不耐受的患者给药时间，长达438天并使生存期OS达20个月。
仑伐替尼
周末中断给药，OS长达20个月
该研究共纳入了135名患者，其中大部分为中晚期Child Push A级患者，甲胎蛋白水平中位数为32.1 ng/mL(1.5-118660 ng/mL)，非随机分为三组：
初始剂量组（n=20）：
对于体重≥60kg的患者，仑伐替尼的初始剂量为12mg/天，
对于体重< 60kg的患者，则为8mg/天
减量组（n=85）：
对于体重≥60kg的患者，仑伐替尼的第一次减量从12mg/天变为8mg/天，第二次减量从8mg/天变为4mg/天；
对于体重< 60k的患者，仑伐替尼的第一次减量则从8mg/天变为4mg/天，第二次减量从4mg/天变为4mg/2天。
其中28人为第一次减量，57人为第二次减量
周末中断组（n=30）：
对于体重≥60kg的患者，仑伐替尼的周一到周五的每日剂量为12mg，周末不使用
对于体重< 60kg的患者，仑伐替尼的周一到周五的每日剂量为则为8mg/天，周末不使用。
研究结果表明，在总生存方面，周末中断组有超过50%的患者生存期至少有20个月，并且后续仍在服药，而每日给药方案分别为15.2个月。
135名患者有效率ORR为37%，完全缓解CR为3%，部分缓解PR为34%，疾病稳定SD为43%，疾病控制率(DCR)为80%。其中初始剂量组、周末中断组和减量组的DCR分别为93.3%、61.5%和19.2%。所有患者的mPFS为5.4个月。
在不良反应方面，剂量中断疗法优于减量给药疗法。总体不良反应发生率为82.1%，≥3级不良反应发生率49.6%；治疗中断组不良反应发生率为57.8%，而剂量减少组不良反应发生率为85.9%。最常见为高血压，其次是全身疲劳。大多数高血压患者可使用药物有效控制，而全身疲劳却是导致仑伐替尼治疗减量、中断和停止的主要原因。
从以上两项研究，我们不难看出相比于常规用药方案，剂量递增式给药将延长患者接受仑伐替尼治疗时间，而双休日中断服用仑伐替尼有助于不良反应不耐受患者恢复对其的治疗反应和对不良事件的耐受性，进而延长患者整体生存。这些或可成为未来研究的方向。
参考文献
1、2021 ASCO GI
2、Weekends-Off Lenvatinib for Unresectable Hepatocellular Carcinoma Improves Therapeutic Response and Tolerability toward Adverse Events
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