研究生在家制毒后患上不能动的怪病，却无意中打开了脑病研究的新世界
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撰文 七君
一个化学系的研究生为了寻求快乐，自己在家合成毒品。不料由于操作不慎，他合成的毒品中的杂质使他全身如同被“点穴”般无法动弹。他的遭遇却为一种常见脑病的研究打开了思路，成了医学史上的著名病例。
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说起帕金森氏症你一定不会陌生。和阿尔茨海默病类似，帕金森氏症是一种常见的退行性脑病，主要发生在60岁以上的人群中。不过，近年来帕金森氏症的患者数量逐年增加，也有年轻化的趋势。2016年，全球有610万帕金森患者，数量是1990年时的2.4倍。研究和治疗帕金森氏症成了一个重要的医学课题。
不过，你可能不会猜到，在帕金森氏症的研究史上的重要突破，来自一个自制毒品的化学系学生。
这一切要从阿富汗说起。
2014年4月，阿富汗的警察在捣毁库纳尔省的罂粟花田。图片来源：Parwiz Parwiz/REUTERS
根据联合国毒品和犯罪问题办公室（UNODC），全世界阿片类药物（如海洛因、吗啡）几乎都来源于阿富汗、东南亚和拉美这三个地区，其中阿富汗的占比尤为突出。在20世纪70年代，由于阿富汗和土耳其的冲突，北美黑市的海洛因供给严重不足。一些人开始动起了自制的歪脑筋。
1977年，马里兰州的一个23岁的化学系研究生 Barry Kidston 觉得生活里没什么快乐，于是想要自己合成一些快乐。可是他又不想触犯法律，不愿去街头巷尾买毒，于是开始寻找没有被法律禁止的精神药品。
Barry Kidston 图片来源：American Council on Science and Health
很快，他注意到了一种在1947年发明的人造阿片类物质 MPPP。
1947年，药物研发企业罗氏（Hoffman-La-Roche）的化学家 Albert Ziering 在寻找新型止痛剂时首次合成了MPPP。和阿片一样，MPPP 的成瘾性极强，因此并没有被罗氏作为商品推出。不过，Ziering 和同事把 MPPP 的合成过程发表在了期刊 The Journal of Organic Chemistry 上。
在期刊上读到了合成过程后，Kidston 就开始像老白一样在自家捣鼓起来。一开始他成功了，于是乎他就把自己DIY的“MPPP”注射到了身体里。可是几个月后，Kidston 发现自己动不了了，说不了话也走不了路，进入了一种被“点穴”的状态。
他的父母把他带到了医院里。医生们也不明白是怎么回事，给他做出了错误的诊断：紧张症，并给他开了好几个月的电击疗法。最终，他自制毒品的秘密被发现，并被确诊为帕金森氏症。当时的医生们惊呆了，大家从没见过这么年轻的帕金森患者。
MPTP 导致的帕金森氏症症状。图片来源：the lancet
为了治疗 Kidston 的帕金森氏症，医生给他开了当时的常规药物左旋多巴。不过，左旋多巴在 Kidston 身上很快失去了作用，他陷入了抑郁和帕金森的双重折磨。出院18个月后的一天，他注射了过量的可卡因，死时只有24岁。
这个奇特的病例被提交至美国国立卫生研究院（NIH）。接着，美国国立卫生研究院派出了一个专家团队来研究 Kidston 的情况。
尸检报告显示，他脑中黑质这个脑区的细胞大量死亡。黑质是和人体运动密切相关的脑区，帕金森患者的黑质也常常出现细胞凋亡的情况。Kidston 确实过早患上了帕金森氏症。
黑质（红色区域）图片来源：wikipedia
他们还发现 Kidston 合成的 MPPP 里含有一种杂质 MPTP，并用这两种物质进行了动物实验。可是，他们并不能确定这两种物质是不是 Kidston 帕金森氏症的病因，于是把这个病例整理后发表在了1979年的 Psychiatry Research 上。
Kidston 的病例就这样沉寂了3年。
1982年7月，一个叫做 George Carillo 的42岁男子被送入了加州的一所医院。他入院时的姿势令人叹为观止——
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医生们对这个诡异的病例感到束手无策。一些医生诊断， Carillo 患上了心因性的紧张症（catatonia）。
紧张症 图片来源：wikipedia
不过，J. William Langston 医生一下就判断出 Carillo 得的不是紧张症。紧张症患者的确浑身僵硬，但是当别人拉他们的手脚时，是很难拉开的。但是 Carillo 的手却可以轻易拉起来。Carillo 的身体运动就和时针转动一样是离散的，这是典型的帕金森氏症的症状。
J. William Langston 图片来源：Journal of Parkinson's disease
在注意到 Carillo 的手指能动后，医生给他一支笔和写字板，开始和他沟通。终于，他透露此前使用了合成毒品。
在那段时间，旧金山湾区的医院里突然出现了6位类似的被“点穴”的年轻病患。这些男男女女虽然都有意识，但是却不能说话也动不了。
最终，Langston 发现这6名病患都注射了叫做“China White”的合成毒品 MPPP。
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Langston 想起了几年前读到的 Kidston 的病例和论文中提到的 MPPP，于是他去斯坦福大学借阅1947年那篇制作 MPPP 的论文。
奇怪的是，这篇文章被人撕掉了。显然，一个也想制作 MPPP 的“化学家”把这篇论文偷走了，在家根据论文的记述偷偷制造 MPPP。
为了调查这些人的病症，Langston 搞来了一些这些人服用的MPPP，然后拿到实验室里做质谱分析。
和4万种已知分子进行对比后，Langston 发现这种合成海洛因里有未知的物质，这种物质就是 Kidston 案例里的 MPTP。
原来，MPPP 的一个化学键很容易断掉。只要合成时的温度稍高一些，MPPP 就会变成 MPTP。而要避免生成杂质则需要昂贵的实验器材，这是 Kidston 和后来的街头制毒“大师”所不具备的条件。
MPPP 的一个化学键（绿色）容易在高温下断裂形成MPTP。图片来源：American Council on Science and Health
Langston 的研究也发现了 MPTP “点穴”的秘密。
MPTP 和多巴胺的结构类似。多巴胺是一种神经递质，也就是神经元之间的沟通工具。但是多巴胺在大脑中的生命周期很短，在产生后，又有酶将其分解回收。由于结构类似，MPTP 也可以被分解多巴胺的酶分解，被转化为MPP+。
这个MPP+就是问题的关键。MPP+是一种神经毒素，会导致细胞能量硬通货——ATP耗尽，细胞凋亡。由于黑质中有大量的能分解 MPTP 的酶，因此受害最为严重。黑质中制造多巴胺的神经元大量死亡后，吸食被 MPTP 污染的年轻人们也早早地患上了帕金森氏症。
MPTP 导致的帕金森氏症症状。图片来源：the lancet
换言之，Kidston 和后来的街头制毒“大师”实验操作时的不严谨给他们的大脑判了死刑。
就这样，真相大白。1983年，Langston 和同事将研究结果发表在了 Science 上。这篇论文在帕金森研究氏症研究领域引来了一次强震。
很快，他们的电话就被世界各地的研究者打爆了，这些研究者想要知道哪里可以搞来 MPTP。而在那篇论文中提到的 MPTP 的制造商 Aldrich Chemical 在论文发表后的几小时后就被扫货一空。
而后来的研究也揭开了美国国立卫生研究院研究者当初失败的原理。
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实际上，当时美国国立卫生研究院的研究者在研究 MPTP 时使用的是啮齿动物，而啮齿动物并不会受到 MPTP 的影响，不会展现出帕金森氏症状。而灵长动物会受到 MPTP 的影响，因此现在灵长动物是研究帕金森氏症的主要动物模型。有了动物模型，研究者们就能对帕金森氏症进行深入的研究，他们的视野也一下子被拓宽了。
虽然找到了一个病因，但是治疗却是另一个棘手难题。Langston 发现，治疗Kidston 时使用的左旋多巴只有短期的效果。而在药物失效后，多巴胺分泌不足的患者很快就会重新变得僵硬，这也是 Kidston 死前痛苦异常的原因。
最后，他想到了胚胎组织移植这种试验性的技术。
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Langston 在瑞典用从人工流产的胎儿大脑中提取的黑质细胞为6个患者中的3位进行了试验性的移植手术。采用了这种尖端疗法后，所有三个人的运动机能都得到了一定程度的恢复。
1991年，当初6个病患中的5人的合影。图片来源：Langston, J. W.
这件事得到了全世界的媒体的报道，也直接导致美国联邦政府放宽了胎儿组织研究的限制，为无数帕金森氏症、阿尔茨海默病和其他退行性脑病患者带来了希望。
在 Langston 的抽丝剥茧之下，帕金森氏症的研究领域迎来了转折点，但是围绕着帕金森氏症的迷雾还很浓厚。
几十年来，研究者们依然在争辩帕金森氏症的起源，因为自然界中显然没有MPTP，而大多数帕金森患者也不滥用毒品。后来的一些研究还发现，帕金森氏症不一定是从黑质中开始的，可能来自脑干。
无论如何，Kidston 用自己的致命错误点亮了医学的道路。用 Langston 的话来说，在这个高科技的摩登时代，很难想象一位病人竟能给整个研究领域带来全新的道路。
小确幸治愈，大疯嗨致郁。