是什么“雷“？导致多脏器受累！

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有一种“雷”，叫“法布雷”（法布雷病，Fabry disease），常导致多脏器受累，不容小觑！

法布雷病患者的α-半乳糖苷酶A基因（GLA）突变导致其编码的 α-半乳糖苷酶 A（α-Gal A）活性降低或完全缺乏，造成代谢底物三己糖酰基鞘脂醇（GL-3）及其衍生物脱乙酰基 GL-3（Lyso-GL-3）在多脏器贮积并引起相应病变。法布雷病临床表现多样，常为神经、肾脏、心脏、皮肤、胃肠道、眼等多脏器受累（表1）。

表1 法布雷病受累部位的临床表现^[1]

其中，肾脏、心脏、脑是后期主要受累脏器^[1]。男性患者临床表型多重于女性患者^[2]，大多数法布雷病男性患者的寿命显著缩短^[3]。由于α-Gal A底物的沉积是一个渐进的过程，因此法布雷病的临床表现也随着年龄增长而常常累及不同的器官^[2]。

法布雷病按临床表现分为经典型和迟发型（表2）。国外文献报道，迟发型发病较经典型≥10倍。我国诊断为法布雷病的患者中66.1%男性患者为经典型，75%女性患者为迟发型^[1]。这两种疾病分型的器官受累情况有所差异。

表2 法布雷病的临床分型^[1]

法布雷病肾脏受累

多达50%的男性和20%的女性法布雷病患者有肾脏表现^[4]。肾脏受累早期表现为尿浓缩功能障碍如夜尿增多、多尿和遗尿，随病程进展可逐渐出现蛋白尿，甚至达肾病综合征水平，伴随肾功能损害，多在30岁左右进入终末期肾病^[2]。

慢性肾病 （CKD） 在法布雷病脏器受累中占主导地位，由于GL-3在肾细胞（特别是足细胞、壁上皮细胞和远曲肾小管上皮细胞）中进行性积累，导致肾功能受损。然而，在标准肾脏检查中变化很小或没有变化的患者中，已经显示足细胞、远曲小管中大量储存 GL-3^[3]。

对于所有表现为蛋白尿/蛋白尿伴肾功能恶化的病例，尤其是同时存在CKD危险因素的患者，应考虑肾活检进行鉴别诊断^[5]。若进行肾活检，电子显微镜显示的病理组织学肾脏病变为髓鞘样内含物，称为“斑马体”。

由于GL-3的沉积，这些可见于细胞的溶酶体中（主要位于肾小球和远曲小管内）。随着肾脏疾病的进展，足细胞和内皮细胞变得肥大，出现泡沫状空泡。然后发生肾小球系膜增厚，导致可在光学显微镜下检测到的局灶性和全局性肾小球硬化^[4]。

肾脏受累患者的寿命很短，在进行透析和肾移植之前，终末期肾功能衰竭是法布雷病患者最常见的死亡原因。针对中国31例法布雷病患者的队列分析发现，Mainz严重程度评分指数（MSSI）评分、血清肌酐和节段性硬化率较高，长期肾脏预后较差。

经多变量校正后，节段性硬化每增加1个单位，肾功能恶化的几率增加11.6倍（95%CI 1.18-115.48），其次是MSSI评分（HR 5.28，95%CI 1.18-23.65）和血清肌酐（HR 4.04，95%CI 1.33-12.25）。这些因素是肾功能恶化的重要预测因子^[3]。

法布雷病心脏受累

心血管系统受累可表现为高血压、冠状动脉受累导致的心肌缺血、心脏瓣膜病变和肥厚性心肌病（HCM），严重者可表现为心绞痛、心肌梗死和心力衰竭。多为疾病的晚期表现和主要的死亡原因^[2]。

大多数法布雷病患者为迟发型，主要表现为进行性左心室肥厚（LVH）或HCM，随后间质受累和纤维化增加。心脏病变由于残留的α-Gal A酶活性和较少的血管内皮细胞GL-3积聚而缓慢进展^[3,5]。

由于法布雷病的大多数心血管症状是从30岁开始发展的，因此儿童和年轻人的LVH不太可能由法布雷病引起。

经典型表型的男性患者的α-Gal A活性极低（<1%）或缺乏，可通过血液白细胞或干血斑中的酶促检测可靠地诊断。一些心脏疾病为主的迟发型男性患者中有残留的α-Gal A活性，尽管其仍远低于正常值（即低于正常值的30%）^[5]。

经典型和迟发型家族性杂合女性患者可能具有广泛的临床表型，这些表型因GLA致病性变体的类型和X染色体失活的偏斜而不同。在法布雷病女性患者中，α-Gal A的活性可能是正常的，这意味着诊断通常需要检测GLA变体基因分型并做出准确解释。

不论是男性还是女性，疑似法布雷病的患者在酶替代疗法（ERT）或伴侣治疗开始之前应通过确认致病变异来仔细验证^[5]。

阿加糖酶α心肾保护两相宜

ERT被国内外权威指南/共识推荐为法布雷病的标准疗法, 通过外源性补充基因重组的α‑Gal A，替代患者体内酶活性降低或完全缺乏的α‑Gal A，促进GL‑3的分解，减少GL‑3和Lyso‑GL‑3在器官组织的贮积，减轻患者疼痛程度，减少蛋白尿，并改善其他相应症状，阻止或延缓多系统病变发生。

目前，ERT代表药物之一阿加糖酶α注射用浓溶液（推荐治疗剂量 0.2 mg/kg 体重，每 2 周静脉输注1次）已在中国获批上市用于治疗法布雷病。法布雷病结局调查（FOS）^[6]。分析显示，阿加糖酶α治疗20年，为法布雷病患者提供长期心脏/肾脏保护，估算的肾小球滤过率（eGFR）（SE）年变化率为-1.6（0.09）mL/min/1.73m2，轻微下降（图1），提示阿加糖酶α长期治疗可稳定法布雷病患者肾功能。左心室质量指数（LVMI）（±SE）年变化率为+0.4（0.08）g/m2，基本稳定（图2），提示阿加糖酶α长期治疗可稳定法布雷病患者心功能。《中国法布雷病诊疗专家共识（2021年版）》建议成人法布雷病患者均可考虑ERT起始治疗^[1]。

图1 阿加糖酶α治疗20年期间eGFR变化

图2 阿加糖酶α治疗20年期间LVMI变化

总结

多器官受累无疑给法布雷病患者带来了极大的困扰，尽早筛查和诊断疾病，对疾病严重度进行全面、准确的基线评估为确定治疗方案提供依据。ERT（如阿加糖酶α）兼具心肾获益，为法布雷病患者提供了新的治疗选择。

参考文献：

[1]中国法布雷病专家协作组.中华内科杂志, 2021;60（4）:321-330.

[2] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 罕见病诊疗指南.2019版.

[3]Zhang D, et al. Am J Nephrol . 2018;48（2）:137-146.

[4]McCloskey S, et al. F1000Res . 2018 Mar 22;7: 356.

[5]Aleš Linhart, et al. Eur J Heart Fail . 2020;22（7）: 1076-1096.

[6]Beck M, et al. Molecular Genetics and Metabolism, 2021, 132(2):S19.

审批编号：VV-MEDMAT-50243

审批日期：7/29/2021

过期日期：7/29/2023

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