免疫系统衰老是身体机能退化的'元凶',造成其衰老的原因是什么呢?
@怀瑾
复旦药理学硕士
朋克养生点读机
编者按
在公元树荫里、河边茶楼中消磨时间是中国老人最热衷的项目，最近一篇文章写道，外国老人的爱好是逛博物馆，我吓了一跳，这也太爱学习了吧！
棋牌、喝茶、钓鱼、遛鸟、博物馆，对年轻人来说可能没什么吸引力，为什么会成为老人们的最爱呢，因为老人身体虚弱，不做这些舒缓平静的事，难道要让长者们蹦迪K歌吗。
身体虚弱，指容易生病，身体机能退化，虚弱的原因是什么呢？是因为免疫系统变衰老了。
本文将对免疫系统进行介绍，重点解释其发生衰老的原因和过程。
俗话说：发烧感冒，别急吃药，放放就好。
这话确有道理，发烧感冒时我们最不舒服的感受——头昏脑热、浑身乏力、鼻塞流涕，都是免疫反应的“副作用”，等免疫系统把病原体杀灭了，这些感觉就慢慢消退了，自然不药而愈（流感切勿自己扛😷）。
不仅是生病，连刮擦皮外伤也需要免疫系统参与，免疫系统可谓参与生活的方方面面，那么，这么忙的免疫系统究竟长什么样？
认识免疫系统
免疫系统是身体用于识别异己，并想办法杀灭、排出异己的一套完善系统。
免疫系统分为固有免疫系统（innate immune system）和适应性免疫系统（adaptive immune system），均由免疫器官、免疫细胞、免疫分子组成。
No.1固有免疫系统
图-固有免疫系统的组成
固有免疫天生就有，发挥屏障作用，可抗菌，吞噬有害物质，并引发炎症反应。
No.2适应免疫系统
图-适应性免疫系统的组成
适应性免疫常发生在固有免疫之后，当固有免疫搞不定时，适宜性免疫可以搭把手，B细胞产生的抗体和T细胞的杀伤效应分子一起消灭病原体。
👉免疫系统职责有三
✨免疫防御（immune defence）：机体防御外来病原微生物的感染。
✨免疫稳定（immune homeostasis）：免疫系统内部自我调节，主要任务是清除有害、衰老、死亡的免疫相关细胞，维持机体免疫功能的稳定。
✨免疫监视（immune surveillance）：免疫系统成员们时刻巡逻身体各处，识别并清除突变、有害、衰老的细胞。
免疫系统的衰老
现在回到开头的问题，老年人虚弱，是因为免疫系统衰老了。免疫系统的衰老在免疫细胞层面、免疫器官层面均有体现。
免疫器官是免疫细胞的工厂和住所，我们首先从它说起。
No.1免疫器官衰老：骨髓和胸腺
👉骨髓
还记得20年前韩剧刚火进来的时候，走催泪路线，《蓝色生死恋》里“宋慧乔”好不容易和“哥哥”走在一起却得白血病死了，把我哭得稀里哗啦。白血病的治疗，我们最常听说骨髓移植，骨髓移植的本质就是移植健康人骨髓中的造血干细胞给患者。
造血干细胞是大量免疫细胞的“祖先”，什么T细胞、B细胞、吞噬细胞，全是它的子子孙孙！所以剧终时“宋慧乔”为什么会死，因为身体没有免疫力了呀。
《蓝色生死恋》
因为骨髓中的造血干细胞是免疫细胞的“源泉”，所以骨髓理所应当属于免疫器官。
No.1骨髓造血干细胞：免疫系统原料商
在骨髓的造血干细胞系统里，每天有上亿个免疫细胞的初级前体诞生，随后转移到其他免疫器官进行加工，最终成为成熟的免疫细胞，各种免疫细胞的“族谱”如下：👇👇
图-我们认识的免疫细胞都来自骨髓造血干细胞[5]
骨髓造血干细胞的分化方向有2个，淋巴样和骨髓样。
淋巴样前体细胞被运往胸腺加工成T细胞，或留在原地（骨髓）加工成B细胞；而骨髓样前体细胞的终产品是固有免疫系统最活跃的巨噬细胞、树突状细胞和肥大细胞。
No.2骨髓造血干细胞会衰老
干细胞的基本特性是，既能复制自身，又能分化成特化细胞。骨髓造血干细胞也不例外，它具有增殖维持数量+分化特化细胞的作用，由此保证免疫细胞的原料供应。
但好景不长，骨髓造血干细胞是会衰老的，这也是骨髓这个免疫器官衰老的根本原因。
骨髓造血干细胞属于成体干细胞的，没有端粒酶活性，不能维持自身端粒完好无损，因此其在复制一定次数后必将承受复制衰老（RS）。此外，已有研究表明，压力、应激还会促进骨髓造血干细胞衰老，例如堆积的氧自由基（ROS）会造成DNA损伤，环境因素（神经功能、内分泌骨髓微环境）能使年轻的骨髓造血干细胞更快发生衰老。[6-10]
No.3骨髓造血干细胞衰老的结果
图-骨髓衰老的原因和结果
骨髓（造血干细胞）发生衰老，会大幅削减免疫细胞“原料”产量，最终结果就是我们体内各种（尤其是来源于淋巴样前体细胞分支的）免疫细胞全线变少，免疫系统功能整体下滑。
有研究表明，老年人的骨髓造血干细胞分化偏好和年轻人有明显不同，老人的造血干细胞更喜欢分化为骨髓样前体细胞，生成和炎症反应相关的免疫细胞，如肥大细胞、树突状细胞；年轻人的造血干细胞偏爱淋巴样前体细胞[5]。
这解释了为何老人容易发炎，老人的免疫力低：促炎的免疫细胞增多，执行抗病功能的免疫效应细胞变少。
👉胸腺衰老
胸腺是T细胞发育成熟的场所，胸腺衰老主要影响T细胞的数量、构成。
图-人类的胸腺（橙色）
No.1胸腺功能
T细胞在胸腺的发育空间叫做胸腺上皮空间，淋巴样前体细胞在这里分化为幼稚T细胞（Naïve T cells），最终根据需求发育成辅助T细胞和具有杀伤力的杀伤T细胞。[3,4]
胸腺上皮空间会随着年龄增加逐年萎缩，70岁老人的胸腺上皮空间只有年轻人的10分之1大小，整个胸腺的体积也因此发生改变，如下图：👇👇
图-胸腺体积的变化
胸腺(thymus)随着年龄增长而逐渐萎缩被认为是一种为了节约能量用于繁殖而进化出的生理趋势[1]。
No.2胸腺衰老的结果
胸腺衰老将导致T细胞数量减少[2]，且质量、功能变差，还会改变各种T细胞亚型的比例[5]。
科学家认为T细胞变少及亚型比例改变是免疫衰老的主要原因。因为T细胞是最强最优秀的免疫细胞，是抗病抗癌的精锐之师。
比较老年人和年轻人的T细胞发现，老人体内辅助T细胞更多（左下支），尤其是Treg（T调节细胞）细胞，Treg会抑制调节免疫反应，本意是防止免疫系统攻击身体自己，但对老人而言，免疫细胞本来就少，免疫反应弱，Treg再增多的话，免疫系统就真的“不够用了” [5]。
趣味解读：胸腺不老行不行？
当然不行，这是进化决定的，且听来~
在我们还未出生时，胸腺就已经发育完成了，原因是它可以保护胎儿免受病原体影响。我们常说小孩需要发育/长身体，但胸腺却是个“出生即巅峰”的器官，随着长身体独独它在变老，它太特别了~！
一岁左右，胸腺就像个想辞职又被抓着不给走的员工，效率逐年变低，随着年纪增长，用于给T细胞发育的场所慢慢被脂肪填充。研究发现70岁老人的胸腺几乎不会产生幼稚T细胞，好在T细胞寿命还算长，老人依靠尚存的T细胞度过余生也还行。
为什么胸腺在我们出生后就“抛弃”我们？目前国际上并没有统一的回答，大多倾向于进化中的拮抗多效性，我们可以理解为，大自然的侧重点是我们小时候，而不是老时候。在自然看来，我们需要度过的最大难关，是出生前胎死腹中的风险，和出生后新生儿染病死亡的风险，可能对我们的祖先而言的确如此。一旦度过这2关，后面的疾病在自然看来“不是事儿”，因此出生时就是满负荷工作的胸腺必面临慢慢凋零的命运。[15-22]
No.2免疫细胞的衰老
免疫器官是合成、储备免疫细胞的场所，其衰老必然波及免疫细胞，在此，我们对免疫细胞在衰老时会发生哪些变化做了总结，以供参考。
[11-14]
免疫细胞在机体衰老过程中，敏感度变低，数量减少，效力变差，不仅适应性免疫（T、B细胞介导）功能受损，固有免疫屏障也退化。所以老人的身体一直向各种病原体、坏细胞大开方便之门，难怪更容易患病。
小结
免疫系统的形成就是为了消耗，它不懂甄别“何时选择，何时放弃”，再加上被大自然视为“对大龄幸存者非必要”，是注定要疲倦，要江河日下的。
参考文献
1. Shanley, D.P., et al., An evolutionary perspective on the mechanisms of immunosenescence. Trends Immunol, 2009. 30(7): p. 374-81.
2. Ventevogel, M.S. and G.D. Sempowski, Thymic rejuvenation and aging. Curr Opin Immunol, 2013. 25(4): p. 516-22.
3. Haynes, B.F., et al., The role of the thymus in immune reconstitution in aging, bone marrow transplantation, and HIV-1 infection. Annu Rev Immunol, 2000. 18: p. 529-60.
4. Haynes, B.F. and L.P. Hale, The human thymus. A chimeric organ comprised of central and peripheral lymphoid components. Immunol Res, 1998. 18(3): p. 175-92.
5. Isobe, K.I., N. Nishio, and T. Hasegawa, Immunological aspects of age-related diseases. World J Biol Chem, 2017. 8(2): p. 129-137.
6. Rossi, D.J., et al., Deficiencies in DNA damage repair limit the function of haematopoietic stem cells with age. Nature, 2007. 447(7145): p. 725-9.
7. Rossi, D.J., C.H. Jamieson, and I.L. Weissman, Stems cells and the pathways to aging and cancer. Cell, 2008. 132(4): p. 681-96.
8. Rossi, D.J., et al., Hematopoietic stem cell quiescence attenuates DNA damage response and permits DNA damage accumulation during aging. Cell Cycle, 2007. 6(19): p. 2371-6.
9. Rudolph, K.L., et al., Longevity, stress response, and cancer in aging telomerase-deficient mice. Cell, 1999. 96(5): p. 701-12.
10. Zimmermann, S. and U.M. Martens, Telomeres, senescence, and hematopoietic stem cells. Cell Tissue Res, 2008. 331(1): p. 79-90.