由ADV引起的低磷血症性骨软化症和肾范可尼综合征？
病例作者：山东省潍坊市人民医院 冯剑
背景
慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染影响全球2.57亿人[1] ，已成为最常见的传染病之一，也是全球肝脏相关死亡的主要原因。此外，慢性HBV诊疗指南指出，长期使用某些抗 HBV 药物治疗的患者肾功能受损和骨密度降低[2]。阿德福韦酯 (ADV) 是一种口服生物可利用的阿德福韦前体，用于治疗慢性乙型肝炎。60 mg/d -120 mg/d的高剂量ADV治疗具有肾毒性并与肾功能不全发生率显著相关，据研究，每天10 mg低剂量ADV是安全的 [3]。但近年来越来越多的研究发现，长期使用低剂量ADV会导致近端肾小管功能障碍，尤其是在东亚人群中[4-8]。范可尼综合征（Fanconi syndrome，FS）自1931年由瑞士儿科医生范可尼首次报道，近年发现得越来越多，特征是近端小管复合性转运功能障碍，导致肾性糖尿、肾性有机酸尿、肾小管性蛋白尿、近端肾小管酸中毒、尿磷酸盐及电解质丢失等，由此引起低磷血症、低钙血症、脱水、骨质疏松等症状[9]。骨软化症是一种以骨矿化障碍为特征的代谢性骨病，通常表现为肌肉无力、骨痛、疲劳和假性骨折以及电解质异常和低骨量[9]。ADV导致FS，进而导致骨软化症的情况在临床中不再少见，因为大家对此病缺乏了解而导致的误诊、漏诊、延迟诊断也不少见。
病例资料
患者女性，57岁，2008年查出慢性乙肝后即开始服用阿德福韦酯每日10 mg，曾经在2011年6月和2012年4月因为慢性乙肝急性发作住院治疗，效果好，出院后一直服用阿德福韦酯，未再出现肝功异常。2016年开始出现乏力，行走距离缩短，易劳累等，后渐出现腰酸背痛。间断就诊于感染科，按照医师医嘱定期复查肝功、肾功、乙肝病毒DNA等检查，仅发现碱磷酶增高，肌酐正常高限，其他未见异常（未查尿常规、血磷、骨密度等）。2020年5月因乏力、腰酸背痛等症状逐渐加重至骨质疏松门诊就诊，骨密度检测示未见明显骨折，腰椎T值-3.4，股骨颈T值-3.9，并进行血液及尿液检查，结果见下表：
表1: 2020.5化验检查结果
近10年来的肝功、肾功等生化指标，做图如下：
图1：10年来肝功三酶的不同变化
图2：8年来肾功各项指标的不同变化
图3：腰椎骨密度
图4：髋部骨密度
图5：脊柱骨折评估
表2：治疗前后各项指标变化
表3：双能X线骨密度结果（GE iDXA）
患者曾因慢性乙肝急性发作住院治疗，图1中可见三酶均明显增高，治疗后谷丙转氨酶、谷草转氨酶恢复正常，但碱磷酶仍呈进行性增高，在10年期间由正常升至250U/l，三酶分离是其他疾病中很少见的。阿德福韦酯致肾小管功能损伤的肾功能变化特点是尿素氮正常，肌酐增高或正常高限，低尿酸血症，与一般意义的肾功能不全三项指标同等程度增高不同。本例经抗HBV药物治疗方案（停用ADV，换用恩替卡韦）调整后，患者碱磷酶升高趋势逆转并逐渐下降，1个月后骨痛开始缓解，2月后消失，行走能力明显提高。停用ADV后1年3个月的随访期间，患者血磷恢复正常，肌酐水平下降，尿蛋白消失，骨转换指标也有明显变化，骨密度有显著提高（表2、3）。停用 ADV 后观察到的临床症状及实验室改善进一步支持了ADV诱导的低磷骨软化症和肾功能损害的诊断。
讨论和结论
尽管临床研究表明每天10 mg的ADV通常耐受性良好，没有近端肾小管功能障碍的证据，但我们的案例和其他研究表明，ADV引起的低磷血症性骨软化症和肾范可尼综合征的实际发生率可能比以前要高。本文报道一例由ADV引起的肾和骨损伤误诊为骨科疾病的病例，在患者就医的整个过程中，骨科和传染科医生对抗HBV药物不良反应的不熟悉是导致患者长期服用该药物和出现不良反应的主要原因。在ADV致低磷骨软化病例报道中，所有的病例均有2个特征：碱磷酶进行性增高，与肝功能其他酶水平分离；低尿酸血症，与肾功能其他2项指标分离。本例出现了90%以上病例都会出现的低磷血症、碱磷酶增高、低尿酸血症、蛋白尿，并有骨转换指标明显升高[9,10]，但没有出现肌酐升高的现象，也没有尿糖，这可能预示了本例患者肾功预后较好。抗病毒药物中的核苷类逆转录酶抑制剂是范可尼综合征的主要原因，可能是由于这些药物被近端小管细胞高水平摄取[11]，从而导致肾近端肾小管中毒的发生率较高。虽然尚不完全清楚ADV 肾毒性的机制，但有人提出了一种可能的药物诱导范可尼综合征假说[12]，阴离子转运蛋白1（HOAT-1）已被证明可介导ADV从血液进入近端肾小管细胞的主动摄取[13]。由于肾毒性，阿德福韦和西多福韦的临床使用受到限制，肾毒性较小的新药如替诺福韦和恩替卡韦，现在是乙型肝炎感染的一线治疗。阿德福韦的肾毒性具有时间和剂量依赖性，导致肾磷酸盐消耗和骨软化[14]。 骨软化症的疼痛从负重部位开始，然后蔓延到整个身体。可预测肾损伤和范可尼综合征的因素包括：年龄超过 40 岁、农村环境、肾损伤、eGFR < 90 ml/min/1.73 m2、高血压、糖尿病、肝硬化和 ADV 治疗超过24个月[15]。 许多由低剂量阿德福韦（10 mg/d）引起的低磷骨软化症病例已有报道[6-9]，尤其是在亚洲国家[9，16-18]。
疾病评估和管理需要复杂的临床决策，鼓励多学科参与，以确保具有不同专业知识的一系列专业人员提供及时和适当的诊疗[19]。MDT会议可以定义为患者的定期讨论，包括来自不同学科的专业人士，例如内、外科医生、放射科医生、病理学家、药剂师和其他健康学科 [21]。
ADV长期服用（10 mg/d）的慢性乙型肝炎患者应注意骨痛和肾功能，定期监测血清ALP、血清磷、血清钙水平、骨代谢标志物等指标。已有肾功能不全的患者应提高监测频率。一旦怀疑有药物不良反应，必须立即停用ADV并进行对症治疗，同时也需要对骨相关疾病和肿瘤进行鉴别诊断，以防止误判，影响患者的诊断、治疗和生活质量。
参考文献
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