Cell：发现隐藏在结直肠肿瘤中的免疫细胞“中枢”
人体内的肿瘤就像一座战争中的城市，充斥着癌细胞、免疫细胞、血管、信号分子和周围组织。对这些参与者的简单普查将提供一些关于它们之间发生战斗的基本信息，但不会揭示它们在战斗中采取的战略或空间排列。
在一项新的研究中，来自美国布罗德研究员、麻省理工学院、哈佛医学院和布莱根妇女医院的研究人员对采取的这种空间排列有了新的认识。他们发现，一些人类结直肠肿瘤中的免疫细胞聚集在一起，就像士兵在编队时的动员。通过使用单细胞分析和成像技术的独特组合，以及新开发的数据分析方法，他们发现了以前在肿瘤中没有观察到的细胞空间排列水平。相关研究结果发表在2021年9月2日的Cell期刊上，论文标题为“Spatially organized multicellular immune hubs in human colorectal cancer”。
这些研究结果指出在某些类型的结直肠肿瘤中，相互作用的免疫细胞网络（或者说中枢）往往更容易被免疫系统“看到”。这表明含有这种免疫细胞网络的结肠癌可能更有可能对刺激免疫系统杀死癌细胞的抗癌药物（称为免疫疗法）产生反应。这项研究可能阐明了如何使其他肿瘤对这类治疗更有反应。
论文共同通讯作者、哈佛医学院教授Nir Hacohen说，“通过分析结直肠肿瘤中每个细胞的活动，我们能够倾听细胞之间的对话，并辨别出我们以前看不到的细胞空间排列或者说结构。”其他的论文共同通讯作者是哈佛医学院副教授Ana Anderson、布罗德研究所核心成员Aviv Regev、布罗德研究所卡拉曼细胞观察台单细胞基因组学高级主任Orit Rozenblatt-Rosen。
具有不同免疫反应的肿瘤
在遗传和分子水平上，结直肠癌可以分为两种类型。错配修复缺陷（MMRd）的结直肠肿瘤不能正确修复细胞分裂时发生的DNA错误，导致癌细胞突变的积累。这类肿瘤往往对新的免疫疗法有反应。另一方面，错配修复能力强（MMRp）的结直肠肿瘤不会积累那么多的突变，对现有免疫疗法的反应也不理想。
论文共同第一作者、Regev实验室和Hacohen实验室的博士后研究员Karin Pelka、Matan Hofree和Jonathan Chen希望探究MMRd和MMRp结直肠肿瘤中免疫细胞功能的差异。他们从尚未接受任何治疗的患者身上收集了34个MMRd结直肠肿瘤和29个MMRp结直肠肿瘤。利用布罗德研究所的云计算能力，他们分析了来自这些肿瘤的近40万个细胞，使用单细胞RNA测序对其进行分析，这使他们能够确定哪些基因在每个细胞中表达。
Anderson说，“像肿瘤这样的复杂系统需要一个由具有不同专业知识的研究员组成的团队来承担研究其细胞空间排列所面临的挑战。与多个机构的协作团队合作，是我们能够进行这项独特的研究，并对免疫细胞在肿瘤中的空间排列方式达成新的看法。”
图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.08.003。
在此之前，科学家们已经使用这类数据将细胞聚类为不同的类别，然后描述每种细胞类别的基因表达模式。然而，Hacohen、Regev、Pelka、Hofree和Chen开发了一套新的数据分析方法，以研究更细微的基因活性程序，以及不同细胞中的程序如何相互连接和协调。
利用这些新的分析工具，这些作者发现特定的基因程序和细胞类型只存在于MMRd结直肠肿瘤中，而MMRd结直肠肿瘤对免疫疗法的反应更强烈。此外，只有部分的MMRD结直肠肿瘤显示出与抗肿瘤免疫有关的细胞活性和基因程序。
免疫活动中枢
这些作者随后寻找在不同类型的细胞中相互协调的基因程序---当一个基因程序的表达上升或下降时，另一个基因程序也会协同变化。Pelka说，“我们意识到，了解结直肠肿瘤的各个部分和细胞类型并不能告诉我们整个故事。我们需要了解每个细胞在做什么，以及这些细胞是如何相互协作的。”
该分析显示，恶性肿瘤细胞和两种类型的免疫细胞——T细胞和髓样细胞（myeloid cell）可能在相互作用，并开启了特定的基因程序。为了了解开启这些基因程序的细胞在肿瘤内是如何在空间中排列的，这些作者在显微镜下分析了患者的肿瘤样本，重点关注开启这些基因程序的T细胞和癌细胞之间的相互作用。这使他们能够专注于深入肿瘤内部的免疫细胞集群中枢。Regev说，“观察不同细胞类型中的共同变化程序为这个复杂的肿瘤生态系统提供了一个全新的视角。”
这些作者还注意到，与MMRp结直肠肿瘤相比，MMRd结直肠肿瘤（对免疫疗法反应更好）中的免疫细胞集群中枢出现率更高。他们假设，这些集群中枢可能参与了结直肠肿瘤对治疗的反应。
Hofree说，“令人震惊的是，我们用计算分析预测的一些最强的相互作用信号是实际上可以观察到的空间排列的免疫细胞枢纽。”
Chen说，“事实证明，这些肿瘤中的免疫细胞是极具空间排列的，而不是分散在各处。特别是当我们观察MMRd结直肠肿瘤时，这些清晰的结构包含了活跃的免疫细胞。”
这些作者如今正计划进行研究，使用相同的方法来跟踪结直肠肿瘤中的免疫细胞如何在免疫疗法治疗期间改变它们的基因表达模式和彼此之间的交流。Rozenblatt-Rosen说，“我们希望这项研究为未来研究提供一个框架，以探究癌症中的细胞空间排列。”
参考资料：
Karin Pelka et al. Spatially organized multicellular immune hubs in human colorectal cancer. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.08.003.