早读 | 注射的、口服的，各类常用抗凝剂用法大全！

抗凝药

静脉及皮下注射抗凝剂

1、肝素
抗凝血酶III (antithrombin III, AT III) 是一种丝氨酸蛋白酶抑制物，通过与凝血酶结合而将其灭活，正常人体内存在一定浓度的抗凝血酶，以维持凝血系统的动态平衡。
肝素是一种糖胺聚糖，在体内由肥大细胞颗粒释放，通常是由富含肥大细胞的猪小肠粘膜提取出来。
肝素通过与抗凝血酶结合而改变其构象，主要加速抗凝血酶抑制FIIa及FXa活性，小剂量肝素抑制FXa活性，大剂量时还抑制FIIa活性。肝素还同时抑制纤维蛋白稳定因子的激活来阻止稳定的纤维蛋白凝块形成。
肝素不能通过胃肠粘膜吸收，且皮下给药生物利用度不一致，必须静脉给药。其代谢并不需要酶的催化，半衰期为剂量依赖性，0.5-2小时。
60岁以上人群肝素代谢减慢，血药浓度增加，抗凝效果增强，需要酌情减量。肝素主要应用于体外循环、预防术后静脉血栓栓塞、血管介入操作及血液透析，其抗凝效果通过活化全血凝固时间（ACT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）监测。
冠心病介入治疗用量70-100U/Kg，ACT应维持在250-350秒。如果合并使用GPIIb/IIIa受体拮抗剂，肝素用量50-70U/kg，ACT维持在200-250秒。
肝素抵抗在发热、感染、肿瘤及急性心肌梗死患者中比较常见，此时应当根据抗FXa水平来调节肝素剂量。
鱼精蛋白通过与肝素结合拮抗其作用，1mg鱼精蛋白可以中和100U肝素。
肝素可以诱导血小板减少症（HIT），发生率可达30%，可发生于肝素开始应用2-20（平均5-9）天内，并且可以发展成为血栓性血小板减少症（HITTS）。
主要原因是机体产生了抗肝素复合物的抗体刺激血小板不可逆聚集形成血栓，可以导致静脉及动脉系统栓塞。
如果血小板计数下降至低于100×109/L并且怀疑HIT或HITTS，应当立即停用肝素。如果有抗凝需要，可以应用比伐卢定。
2、低分子肝素
低分子肝素是由普通肝素解聚制备而成的一类分子量较低的肝素的总称。
低分子肝素中的小分子部分抗FXa活性强，大分子部分主要发挥抗FIIa活性，其抗FXa/FIIa活性比为2-4:1，高于普通肝素的1:1，故低分子肝素抗栓效果好，而出血风险低于普通肝素。
（1）依诺肝素钠
单次给药半衰期4.5小时，重复给药半衰期7小时。ACS或深静脉血栓栓塞症患者用量1mg/Kg，Q12h皮下注射。轻中度肾功能不全不需要调整剂量，重度肾功能不全每日1次给药。
（2）达肝素钠
半衰期3-5小时，用于ACS患者，120IU/Kg，不超过10000IU，q12h皮下注射。
（3）那屈肝素钙
半衰期3.5小时，用于ACS患者0.01ml/kg，不超过1ml，q12h皮下注射。中重度肾功能不全减量25-33%。
3、比伐卢定
比伐卢定是人工合成的20肽水蛭素类似物，能与凝血酶催化位点和阴离子外结合位点特异性结合，直接抑制凝血酶的作用。
比伐卢定也是凝血酶的底物，凝血酶可以将其缓慢降解后恢复活性，所以比伐卢定的抗凝作用是可逆的。
半衰期25分钟，静脉给药0.75mg/Kg负荷量，继之1.75mg/Kg/h维持，首次负荷量5分钟后，需要检测ACT判断是否需要再予0.3mg/Kg的负荷量。
CCr<30ml/min/1.73m2的患者，维持量减至1mg/Kg/h，血液透析患者维持量减至0.25 mg/Kg/h。
主要用于冠脉介入手术患者，以及应用肝素后出现HIT或HITSS的患者，急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment Elevation Myocardial Infarction, STMEI）患者应考虑维持用药至术后4小时。停药1小时后凝血功能恢复正常。
4、抗凝血酶
可以与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合而将其灭活，目前国内无相关产品。

口服抗凝剂

1、 维生素K拮抗剂
凝血因子II、VII、IX、X的活化需要还原型维生素K，VKAs可以抑制环氧型维生素K还原酶，通过减少还原型维生素K来抑制上述凝血因子的活化，对凝血瀑布的多个步骤起到抑制作用，其抗凝作用需要等原有已活化凝血因子消耗后才能达到最大效果。VKAs中最常用的是华法林。
有效半衰期平均40小时，维持量口服24小时内起效，3-4天达到最大抗凝效果，决定起效时间的不是华法林的半衰期，而是维生素K依赖凝血因子的半衰期。
华法林经肝脏CYP450酶尤其是CYP2C9代谢，包括饮食、药物、遗传差异等对华法林的作用效果影响比较明显。
如果饮食中摄入过多维生素K，每日口服华法林的剂量甚至需要20mg才能达到满意的抗凝效果，所以服药期间应尽量保持维生素K摄入量稳定。
遗传因素还可以导致病人对华法林十分敏感，常用剂量即可导致INR明显升高。而且华法林治疗窗比较窄，需要频繁监测凝血指标，导致服药依从性差。如果静脉应用维生素K，数个小时后维生素K依赖凝血因子才能充分羧基化，INR才会明显降低。如果病情紧急，需要输入含有凝血因子的新鲜冰冻血浆。
2、 口服直接抗凝剂
口服直接抗凝剂是近年来抗栓药物方面最重要的进展之一。
与VKAs不同，口服直接抗凝剂选择性的作用于特定的凝血因子，包括FIIa（凝血酶）和FXa，相对于VKAs具有明显优势。
（1）口服FIIa直接抑制剂
凝血酶不仅可以把纤维蛋白原转变为纤维蛋白，还具有激活血小板等其它作用。
加群类凝血酶抑制剂可以选择性、直接、可逆的结合于凝血酶活性位点，通过抑制凝血酶活性产生抗凝作用。

  • 达比加群酯

是一个前体药物，口服生物利用度6-7%，在胃肠道吸收需要酸性环境，但是与PPI一起口服并不需要调整剂量。
吸收后达比加群酯可以转化为达比加群，给药后1-2小时可达血浆峰浓度，半衰期14-17小时，经肾代谢，不经肝脏P450酶代谢，所以与其它药物相互作用较少。
但是胺碘酮、维拉帕米可以增加其药效，利福平会降低其药效。研究发现，在房颤患者中，达比加群酯110mg bid维持剂量与华法林相比，预防卒中及栓塞事件两者效果相当，但是前者大出血风险较低；而达比加群酯150mg bid维持剂量与华法林相比，大出血风险两者相当，前者预防卒中及栓塞事件效果更好。
另有研究发现，达比加群酯应用于心瓣膜置换术后患者时相比华法林会同时增加栓塞及出血风险，因此其应用限于非瓣膜病房颤及静脉血栓栓塞症患者。

  • 特异解毒剂（逆转剂）:依达赛珠单抗（idarucizumab）

是新研发的一种人单克隆抗体Fab片段，与达比加群结合力比凝血酶高350倍，其半衰期47分钟，在200ng/ml的稳态血药浓度下可以在1分钟内完全中和血浆中达比加群的活性。
静脉给予5g依达赛珠单抗即刻，血浆中达比加群浓度即低于检测下限，aPTT、ACT等凝血指标恢复至基线水平。
轻中度肾功能不全及80岁以下老年人中效果类似，不需要调整剂量。达比加群作用被逆转后可能因原有疾病导致血栓栓塞事件，应当根据病情尽快恢复抗凝治疗。
（2）口服FXa直接抑制剂
口服FXa直接抑制剂主要是沙班类药物，目前获批的是利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班。

  • 利伐沙班

是合成的小分子，竞争性结合于FXa活性位点，抑制游离的、结合在血栓和凝血酶原酶复合物上的FXa，口服后吸收迅速，2.5-4小时达血药浓度峰值，半衰期7-11小时，2/3药物经肝脏CYP3A4代谢，进食时服用有利于吸收，但是呈剂量依赖性，每日10mg不需要进食时服用，每日15mg以上需要与食物同服。
研究发现，在预防房颤患者栓塞事件方面，利伐沙班比华法林栓塞事件少，出血风险低；与低分子肝素相比，栓塞事件发生率相当，而大出血风险更低。

  • 用于非瓣膜性房颤

  • CCr>50ml/min/1.73m2每日20mg与晚餐同服

  • CCr在30-50ml/min/1.73m2，每日15mg与晚餐同服

  • 不建议用于CCr更低甚至透析患者

  • 用于肺栓塞和深静脉血栓治疗，15mg bid与餐同服，3周后改为20mg qd维持

  • 用于肺栓塞和深静脉血栓预防，每日10mg即可

  • 如果需要紧急手术，需要停药至少24小时，必要时可以输注新鲜血浆以补充凝血因子。

  • 特异解毒剂（逆转剂）:Andexanet alfa

是基因重组的人FXa，活性位点被改变，失去了原有的催化活性，而且其膜结合位点被删除，无法结合到凝血酶原酶复合物。但是其保留了与FXa抑制剂的高度亲和力，可以封闭循环中FXa抑制剂的作用，恢复内源性FXa的活性。
Andexanet alfa半衰期1小时，负荷量静脉给予400-800mg可以数分钟内一过性逆转沙班类药物90%以上的抗FXa活性。如果负荷量后继续给予4-8mg/min静脉持续输注2小时，可以获得更加持续的效果。
研究显示，Andexanet alfa用于治疗FXa直接抑制剂导致严重出血，接近80%的患者在给药12小时后具有有效的凝血功能，并且没有严重不良反应。

本文作者：马国栋 赵慧强

本文来源：中国医学论坛报今日循环

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