免疫药物毒性防不胜防？出现有规律，没你想的那么可怕！
肺癌免疫治疗大大提升晚期肺癌5年总生存率至30%以上，免疫治疗因其显著疗效而备受瞩目。免疫治疗与传统化疗、靶向治疗的机制不同，通过解除人体自身免疫系统抑制状态，增强免疫系统功能产生疗效。虽然疗效好，却同时面临各类型的不良反应，这一系列副作用有个统一名称，叫“免疫相关不良事件”（immune-relatedadverse events，缩写为irAE）。
今天我们要聊的就是它，不同药物产生免疫相关疾病的几率是多少，一般在什么时候出现相关症状，肺腾希望各位患者们能有正确的认识，以便能在发现问题的第一时间接受治疗。
根据以往研究，不良反应在人体各系统发生时间不尽相同，大致在用药后1-6个月内发生。
免疫检查点抑制剂包括两类，一类是CTL4单抗，另一类是PD-1和PD-L1单抗。国内上市的免疫治疗药物主要是PD-1单抗，包括进口的O药、K药，国产或者合资的也相继获批上市，包括恒瑞的、信达的、百济神州的、君实的。在肺癌领域，无论是已经获批的，还是在进行临床研究的，都积攒了不少应用经验，在临床应用过程中，会根据疾病特点和经济原因，选择进口的或者国产的药物。
PD-1抑制剂的毒性出现时间顺序依次为：肝脏毒性＞肺炎＞肠炎＞甲减＞甲亢＞严重皮肤毒性。
CTLA-4抑制剂皮肤毒性通常用药2~3周出现，胃肠道毒性用药后5周左右出现，肝脏和内分泌毒性通常在6~7周时出现。
如果处理得当，大多数不良反应是可逆的，其中胃肠和肝脏毒性缓解时间较快，内分泌毒性事件需要的缓解时间最长。因此，肺癌免疫治疗过程中需要患者和家属的密切关注。
免疫治疗的不良反应主要表现为皮肤、结肠、内分泌器官、肝脏和肺毒性，其他组织和器官虽然少见，但有可能相对更严重，比如神经系统病变和心肌炎。免疫治疗的不良反应可以累及所有的器官和组织。
| 皮肤毒性
就诊建议：皮肤科
皮肤毒性是免疫抑制剂治疗中最常见的不良事件，ipilimumab发生率为43%~45%，纳武利尤单抗（nivolumab）和帕博利珠单抗为（pembrolizumb）为34%，通常出现在治疗的早期。
包括常见的斑丘疹、瘙痒、苔藓样皮炎、银屑病，白癜风，还有一类比较特殊的叫皮肤毛细血管增生症，严重的还有水泡样病变，比如steven-johnson综合征或中毒性表皮坏死松解症。斑丘疹表现为隆起于皮肤表面的小疙瘩，发红，甚至充血；苔藓样皮炎会有角质性的改变；白癜风一般存在于黑色素瘤患者中，跟良好的治疗效果有一定相关性。皮肤毛细血管增生症比较特殊，主要在卡瑞利珠单抗治疗后出现，且发生几率非常高，占到70%以上的发生率。
对于1~2级轻度瘙痒及斑丘疹，治疗可继续，根据患者情况给予口服抗组胺药物或局部糖皮质激素治疗。出现3级皮肤反应时则首先停用，给予以上治疗或联合全身糖皮质激素治疗。症状好转后重新评估是否继续治疗。
夏季皮疹患者要做好防晒
太阳帽、墨镜、防晒霜一个别落
图片来源：pixabay
| 胃肠道毒性
就诊科室：消化内科
常见的胃肠道不良反应有腹泻、小肠结肠炎等。在接受CTLA-4单抗治疗的患者中，腹泻的发生率为27-54%，结肠炎的发生率为8%~22%。胃肠道毒性是抗CTLA-4单抗治疗相关不良反应中最常见和最严重的的毒性反应，是导致治疗中断的首要原因。而有关抗PD-1单抗相关胃肠道不良反应数据非常少。
指南推荐使用CTCAE来评估严重程度，第4版CTCAE将其分为4级。1级胃肠道毒性可继续治疗，采用口服补液、止泻药物，避免高纤维/乳糖饮食等治疗。2级及以上，需要立即停用免疫治疗，使用全身糖皮质激素治疗。
图片来源：pixabay
| 肝脏毒性
就诊科室：肝炎门诊/消化内科/肝内科
免疫性肝炎的症状相对比较隐秘，表现为肝酶或（和）胆红素升高，需要做好肝功能的动态监测。一般在治疗开始后6-14周出现。这个副作用在使用另一种免疫药物CTLA4抑制剂的患者中比较多，有15%左右，PD-1抑制剂要好很多，发生率只有大约5%。
| 肺毒性
就诊科室：呼吸内科
接受抗PD-1/PD-L1单抗治疗的患者肺炎发生率高于抗CTLA-4单抗治疗，联合治疗后肺炎发生率明显增加，常见的呼吸系统症状包括咳嗽、呼吸困难，发生率约20%-40%，肺炎的发生率约2%~5%。
如果年龄大，基础肺功能差的，或有基础疾病，比如说合并有这种慢阻肺（COPD）的，既往有肺手术史，肺部放疗史的，会加大风险。给免疫性肺炎进行分级，轻度的口服激素，重度的话需要就医住院治疗。轻度肺炎患者在家口服激素时，疗程相对较长，对于一些有基础疾病的，比如说既往有黏膜溃疡病史的，还需要保护胃黏膜的药；医生也可能会推荐药物来预防真菌或卡氏肺囊虫等；有激素抗拒型的患者，一定要与医生做好及时沟通。及时处理，绝大部分患者都会缓解，副作用可控。
少数人几乎没有症状，血检正常，只能通过影像学诊断。
| 内分泌毒性
就诊科室：内分泌科
内分泌系统毒性通常包括甲状腺疾病、垂体炎等。
CTLA-4抑制剂与PD-1/L1抑制剂均可导致甲状腺功能异常，甲减比甲亢多，甲亢多为一过性可转化为甲减。Ipilimumab治疗中甲状腺功能障碍发生率为1%~5%，纳武利尤单抗或帕博利珠单抗、Atezolizumab为5%~10%，Ipilimumab联合纳武利尤单抗发生率增加至20%
垂体炎在抗CTLA-4治疗后的患者中可发生，抗PD-1和PD-L1治疗的发生率极低。所有垂体炎都需送检垂体轴功能血液，并进行MRI排除脑转移。
轻度症状：轻度乏力，厌食，无头痛；处理方式：继续免疫治疗，给予适当激素替代治疗。中度症状：头痛但无视觉障碍，乏力情绪改变但血流动力学稳定；处理方式：暂停免疫治疗，后泼尼松龙0.5-1 mg/kg口服治疗。重度症状：重度肿块压迫症状，如严重头痛、视觉障碍、肾上腺机能减退；处理方式：暂停免疫治疗，后甲泼尼松龙1 mg/kg静脉治疗，必要时可以应用非甾体抗炎药止痛。
垂体炎都需送检垂体轴功能血液，
并进行MRI排除脑转移
图片来源：pixabay
| 心脏毒性
就诊科室：心内科
免疫相关性心脏病：主要包括心肌炎、心肌病、心律失常及心包炎等。
心肌炎的发病率约为0.15%，治疗期间监测患者心电图及心肌标志物。
| 神经毒性
就诊科室：神经内科
神经系统毒性在接受抗CTLA-4单抗治疗的患者中的发生率为3.8%，在接受抗PD-1单抗治疗的患者为6.1%，接受抗CTLA-4和抗PD-1单抗联合治疗为12%。一般出现时间在6-13周之间，包括的神经系统事件有多神经病、面神经麻痹、脱髓鞘、重症肌无力、格林-巴利综合征、可逆性后部白质脑病、横贯性脊髓炎、肠神经病、脑炎和无菌性脑膜炎。
可根据临床表现、颅脑影像学检查、神经传导检查和腰椎穿刺术辅助诊断，尽早获得神经内科医师的协助。
| 肾脏毒性
就诊科室：肾内科
免疫相关性肾脏疾病：多于治疗6~10周时发生。肾毒性在Ipilimumab和抗PD-1单抗治疗的患者中发生率不足1%，Ipilimumab联合纳武利尤单抗发生率增加至4.9%。多为轻到中度，治疗停止或者使用激素治疗后可完全缓解。
出现上述这些不良反应，如何判断是否需要停药，是短暂停药还是永久停药？
一般来说，不良反应出现时，请直接与医生沟通是否停止免疫治疗。对于轻症患者，或者治疗后缓解到轻度甚至完全恢复的，可以继续免疫治疗；重症患者或者再次使用免疫治疗毒性又出现的，就需要考虑永久停药。
此外，长期使用免疫治疗有效的患者，停药不用过度担心，基本不会影响治疗效果。
长期使用免疫治疗有效的患者，停药不用过度担心，
基本不会影响治疗效果。
图片来源：pixabay
与传统的化疗相比，免疫治疗的不良反应绝大多数是轻到中度的，也就是1-2级的居多，3-4级的重度不良反应发生率比较低。不同的免疫治疗药物带来的不良反应可能是不一样的，患者个体也有差别。所以今天讲到的很多免疫相关不良反应，不必谈之色变，遵循先诊断分级再及时治疗的原则，采用糖皮质激素及对症支持治疗，绝大部分都是可以逆转的，此时激素的使用也基本不影响免疫治疗的疗效。
参考资料：
Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R et al: Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med 2015, 373(1):23-34.
Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF et al: Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010, 363(8):711-723.
Robert C, Long GV, Brady B et al: Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 2015, 372(4):320-330.
Robert C, Schachter J, Long GV et al: Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2015, 372(26):2521-2532.
第十四届国际呼吸病论坛资料
北京大学国际医院汤传昊教授采访资料
中华结核和呼吸杂志, 2020,43(02) : 91-95. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2020.02.005