AACR2020｜最新靶向药数据出笼！
受疫情影响AACR（美国癌症研究协会）大会搬到线上举行了，虽然是虚拟会议但依然有世界各国的研究人员积极发表最新的研究数据，下面就为大家带来AACR虚拟大会上最新的靶向药研究。
KRAS又有新药，30%患者有效达半年
CH5126766 / VS-6766（简称CH）是一种试验性RAF-MEK抑制剂，defactinib是一种FAK抑制剂，临床前研究显示这两种抑制剂合用可更有效抑制KRAS突变的肿瘤细胞。AACR报道了这两种药联合治疗KRAS突变患者的I期临床研究，研究纳入了多种肿瘤，我们主要报道KRAS突变非小细胞肺癌。
研究确定了这种联合治疗的II临床研究推荐剂量：CH 3.2mg，每周两次（周一、周四），defactinib 200mg，每天两次，上述药物每服用3周，停药1周。
研究中10例KRAS突变非小细胞肺癌患者中有7例患者肿瘤缩小，其中1例肿瘤缩小超过30%，达到部分缓解，这例患者是KRAS G12V突变。研究中不止KRAS G12C突变患者肿瘤有缩小，非KRAS G12C突变患者肿瘤也有缩小。数据截取时10例患者中有3例治疗达到24周（约6个月）。
图一 CH5126766联合defactinib的疗效
研究中最常见的不良反应是皮疹，肌酸激酶（CK）升高，天冬氨酸转氨酶（AST）升高，高胆红素血症和恶心，不良反应多数是轻微，所有不良反应均可逆。
CH5126766联合defactinib治疗KRAS突变非小细胞肺癌有一定疗效，而且并不局限于KRAS G12C突变，值得更进一步研究。
国产三代EGFR靶向药阿美替尼亮相
阿美替尼（商品名阿美乐）是豪森药业自主研发的第三代EGFR靶向药，也是首个获批的国产第三代EGFR靶向药。AACR 虚拟大会报道了阿美替尼II期临床研究的最新研究数据。
研究纳入244例一、二代EGFR靶向药治疗耐药，且T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者，其中88例有无症状脑转移。入组患者接受每天口服一次110mg阿美替尼治疗。
研究结果显示，244例患者的客观缓解率为68.9%，疾病控制率为93.4%，中位无进展生存期为12.4个月，而23例有可测量脑转移病灶的患者客观缓解率为60.9%，疾病控制率为91.3%，中位无进展生存期为11.3个月，与总体患者差异不大。
图二 阿美替尼疗效数据，脑转移患者疗效差异不大
阿美替尼安全性与先前的报告一致。最常见的3级和4级不良反应是血肌酸磷酸激酶升高（17 [7.0％]）和肺栓塞（6 [2.5％]）。没有间质性肺疾病的报道。目前正在进行阿美替尼对比吉非替尼，一线治疗晚期EGFR突变非小细胞肺癌的III期临床研究。
拉罗替尼，后线治疗中位无进展生存期仍高达28个月
拉罗替尼（Larotrectinib）是FDA批准的NTRK融合靶向药，AACR虚拟大会报道了拉罗替尼不同治疗线，不同体力状态患者的疗效。研究汇总3项拉罗替尼临床研究，共纳入159例患者。
研究显示先前未接受过治疗，而且体能状态良好（ECOG 0分）的患者客观缓解率最高，高达91%。随着接受过的治疗越多，客观缓解率有所下降，但仍不低于70%。体能状态差的患者客观缓解率较低，只能长期卧床的患者（ECOG 3分）客观缓解率很低，只有33%，但样本量很小，只有3例。提示越早使用拉罗替尼疗效越好。
图三 不同治疗线，不同体能状态患者的客观缓解率
四线及以后治疗患者的中位无进展生存期达到28.3个月，与一线治疗的25.8个月差异不大。四线及以后治疗患者的中位总生存期也高达44.4个月。提示不论几线治疗拉罗替尼依然可为患者带来生存获益。
图四 不同治疗线患者的持续缓解时间，无进展生存期，总生存期曲线
体能状态良好的患者中位无进生存期、中位总生存期较长，但体能状态稍差的患者（ECOG评分1-2）的患者中位无进展生存期仍在25个月以上，中位总生存期超44个月。
图五 不同ECOG评分患者的持续缓解时间、无进展生存期、总生存期曲线
总之拉罗替尼一线治疗的客观缓解率最高，但后线治疗，体能状态差的患者依然可从拉罗替尼治疗获益。
MET新药Bozitinib，疾病控制率90%
Bozitinib（注：这个不是波齐替尼）是一种新型的MET靶向药，AACR虚拟大会报道了Bozitinib的I期临床研究数据。
研究纳入37例患者，其中11例MET 外显子14 跳跃突变，8例MET扩增、8例过表达，10例患者有1种以上MET变异。患者先前都未接受过MET或HGF靶向治疗。
研究确定Bozitinib的II期临床研究推荐剂量为200mg，每天2次口服。
患者总体的客观缓解率30.6%，疾病控制率97.2%，其中MET过表达、MET扩增和MET外显子14跳跃突变的客观缓解率，分别为35.7%、41.2%和66.7%。接受200mg，每天2次剂量的11例患者客观缓解率达72.7%，疾病控制率100%。
图六 Bozitinib的疗效
Bozitinib的耐受性总体良好。在35例患者中观察到了任何级别的与治疗相关的不良反应，在10例患者中观察到了≥3级的不良反应，包括ALT升高，AST升高，胆红素升高和周围性水肿。超过20％的患者发生的常见不良反应包括：ALT增加（40.5％），AST增加（40.5％），胆红素增加（40.5％），外周水肿（32.4％）和QTc间隔延长（18.9％）。
波齐替尼翻车？经治患者客观缓解率仅为14.8%！
波齐替尼（Poziotinib）是一种专门针对EGFR/HER2外显子20插入突变的靶向药，被寄予厚望，先前的小规模的临床研究中波齐替尼治疗EGFR外显子20插入突变的客观缓解率超过40%，但随着样本量扩大，客观缓解率却有下降趋势。
AACR虚拟大会报道的波齐替尼最新研究数据，纳入115例EGFR外显子20插入突变患者，这些患者先前均接受过治疗，主要是化疗和免疫治疗。结果客观波齐替尼的客观缓解率仅为14.8%，疾病控制率65%，中位持续缓解时间7.4个月，中位无进展生存期4.2个月。
图七 波齐替尼的客观缓解率随着样本量扩大而缩水
波齐替尼的客观缓解率缩水了，但不良反应却没有缩水，10％的患者因相关的不良反应停药，最常见的与治疗有关的≥3级不良反应为皮疹（28％），腹泻（26％），口腔炎（9％）和甲状旁腺（ 6％）。与治疗相关的肺炎的发生率为4％。波齐替尼的不良反应总体与二代EGFR靶向药，如阿法替尼、达可替尼相似。
波齐替尼客观缓解率缩水可能跟EGFR外显子20插入突变的类型多样有关，未来研究应该探索波齐替尼可有效治疗的EGFR外显子20插入突变类型。
1.Rajiv Shinde et al. CT143 - Phase I study of the combination of a RAF-MEK inhibitor CH5126766 and FAK inhibitor defactinib in an intermittent dosing schedule with expansions in KRAS mutant cancers.
https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10642
2.陆舜 等 CT190 - A multicenter, open-label, single-arm, phase II study: The third generation EGFR tyrosine kinase inhibitor almonertinib for pretreated EGFR T790M-positive locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (APOLLO)
https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10691
3.Alexander Drilon et al. CT199 - Larotrectinib in TRK fusion cancer patients: Outcomes by prior therapy and performance status
https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10700
4.杨衿记 等CT127 - A phase I study of cMET inhibitor bozitinib in patients with advanced NSCLC harboring cMET alterations
https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10626
5.Xiuning Le et al. CT081 - Poziotinib activity and durability of responses in previously treated EGFR exon 20 NSCLC patients - a Phase 2 study
https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10782