2019年小细胞肺癌治疗大变革，重要研究成果一文汇总
小细胞肺癌难以治疗，治疗上20多年来几乎没有任何明显进展，不过到了2019年，小细胞肺癌治疗终于发生了重大的突破，小细胞肺癌治疗终于不只有放化疗！本文将会回顾2019年小细胞肺癌这些重磅研究。
广泛期小细胞肺癌一线（初始）治疗进入免疫治疗新时代
3月18日美国食品和药品管理局（FDA）批准罗氏的PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（商品名Tecentriq®，俗称T药）联合依托泊苷+卡铂化疗用于广泛期小细胞肺癌的初始（一线）治疗。
这是20多年来美国FDA首次批准新的广泛期小细胞肺癌初始治疗方案。阿替利珠单抗已向中国国家药品监督管理局递交上市申请。
IMpower 133研究结果显示，阿替利珠单抗联合化疗相比安慰剂联合化疗降低患者死亡风险30%，中位总生存期达到12.3个月，而安慰剂联合化疗的中位总生存期为10.3个月。
此外阿特珠单抗联合化疗也能降低患者疾病进展风险23%，中位无进展生存期达到5.2个月，而安慰剂联合化疗的中位无进展生存期为4.3个月。
阿替利珠单抗组和安慰剂组的治疗相关不良反应发生率差异不大，最常见的3-4级严重治疗相关不良反应为中性粒细胞减少和贫血。
阿替利珠单抗有3例患者（1.5％）的死亡与治疗有关（1例患者死于中性粒细胞减少，1例患者死于肺炎，1例患者死因未明确），安慰剂组有3例患者（1.5％）死亡与治疗有关（1例患者死于肺炎，1例患者死于感染性休克，1例患者死于心肺功能衰竭）。
阿替利珠单抗组79例（39.9％）患者和安慰剂组48例患者（24.5％）发生免疫相关不良反应，最常见的免疫相关不良反应是皮疹和甲状腺功能减退。
11月30日美国FDA已受理阿斯利康的PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（俗称I药，商品名英非凡）联合依托泊苷+顺铂或卡铂用于广泛期小细胞肺癌一线治疗的适应症申请，并授予其优先审核资格，预计将于2020年一季度获批。
度伐利尤单抗已在中国大陆获批上市，适应症为局部晚期非小细胞肺癌。
CASPIAN研究中亚裔广泛期小细胞肺癌患者接受度伐利尤单抗联合依托泊苷+顺铂或卡铂作为初始治疗，中位总生存期达到14.8个月，相比单纯化疗组患者有延长（11.9个月）。
不良反应方面虽然亚裔患者严重不良反应略多于总体人群，但亚裔患者免疫相关不良反应发生率与总体人群相似而且没有亚裔患者因为治疗相关不良反应死亡，优于总体人群。
免疫相关不良反应主要是甲状腺功能异常、肺炎、皮疹，I型糖尿病，亚裔患者的免疫不良反应大部分都是轻微的，主要是甲状腺功能异常，没有亚裔患者因免疫相关不良反应死亡。
目前正在进行CASPIAN中国队列研究，预计结果将在明年中的医学会议上发表。
小细胞肺癌三线免疫治疗仍有部分患者长期获益
6月18日，美国食品和药品管理局（FDA）批准墨沙东的PD-1抑制剂帕博利珠单抗（俗称K药）用于转移性小细胞肺癌三线治疗，即患者接受含铂化疗耐药进展和至少一个其他治疗方案耐药进展后就可以用K药单药治疗。
这是继纳武利尤单抗（俗称O药）后美国FDA批准的第二个小细胞肺癌三线免疫治疗药物。
研究汇总数据显示K药单药三线治疗小细胞肺癌的有效率为19%，其中2%为完全缓解，即肿瘤全部消退，17%为部分缓解，即肿瘤缩小至少30%。
19%的有效率在小细胞肺癌三线治疗中是可以接受的，更重要的是，K药治疗有效的16例患者中94%疗效可维持 6个月以上，63%疗效可维持12个月以上，56%疗效可维持18个月以上。
目前K药已经在中国大陆上市，但适应症并不包括小细胞肺癌。
安罗替尼三线治疗小细胞肺癌获批，中国患者有更多治疗选择
8月30日，中国国家药品监督管理局批准正大天晴自主研发的口服小分子抗血管生成药物安罗替尼用于小细胞肺癌三线治疗。
ALTER1202研究结果显示安罗替尼三线治疗小细胞肺癌的中位无进展生存期为5.49个月，中位总生存期更达9.49个月，显著优于安慰剂，即使对比免疫治疗也毫不逊色。
亚组分析显示，即使一线（初始）化疗难治，即初始化疗后复发时间小于90天的患者，安罗替尼治疗依然有获益。而脑转移患者安罗替尼治疗同样有获益。
安全性方面，安罗替尼最常见的不良反应是高血压（39.13％），体重减轻（39.13％），高甘油三酯血症（36.96％）和白细胞减少（30.43％）。
而最常见的3级或更严重的不良反应是高血压（15.22％），高甘油三酯血症（10.87％）以及γ-谷氨酰转移酶增加（8.70％）。
Lurbinectedin二线治疗，65%的患者肿瘤缩小，即将进入中国
Lurbinectedin(商品名Zepsyre®)由西班牙生物制药公司PharmaMar开发，是海鞘素衍生物，为RNA聚合酶II的抑制剂。
去年8月，美国FDA授予Lurbinectedin治疗小细胞肺癌的孤儿药资格。
中国绿叶制药已经与PharmaMar达成授权研发合作协议，获得在中国开发及商业化Lurbinectedin的独家权利，包括小细胞肺癌在内的该药物的所有适应症。
II期研究结果显示Lurbinectedin二线治疗小细胞肺癌的总体客观缓解率（ORR）达到35.2%，65%的患者肿瘤缩小，中位持续缓解时间（mDOR）为5.3个月，中位无进展生存期(mPFS)为3.9个月，中位总生存期（mOS）为9.3个月，优于标准二线化疗药拓扑替康历史数据。
骨髓抑制是Lurbinectedin治疗最常见的不良反应，包括：严重的3级（22％）和危险的4级（23.8％）中性粒细胞减少症，3/ 4级发热性中性粒细胞减少症（3.8％）以及3 / 4级血小板减少症（6.6％）。15.2％的患者需要二级预防或治疗性应用G-CSF（俗称升白针）。
最常见的非血液学不良反应是疲劳（3级：4.8％），恶心和呕吐（均为轻微1/2级）。相关严重不良反应发生率为10.5％，而相关不良反应导致治疗中断发生率为3.8％。没有报告与治疗相关的死亡。
目前正在世界各地开展Lurbinectedin治疗复发小细胞肺癌的III期临床研究，研究名为ATLANTIS。
Trilaciclib可减轻拓扑替康导致的骨髓抑制
骨髓抑制主要表现为白细胞、红细胞、血小板减少，是化疗常见不良反应，常导致化疗延迟或减量。
Trilaciclib是一种CDK4/6抑制剂，被设计用于化疗期间保护造血干细胞和祖细胞以及免疫系统功能，已被美国FDA授予突破性疗法称号。计划于2020年二季度提交上市申请。
II期临床研究结果显示，晚期小细胞肺癌患者接受二线拓扑替康化疗时，Trilaciclib组在第一个治疗周期时严重中性粒细胞减少发生率相比安慰剂组低（40.6% vs 75.6%），而且中性粒细胞减少的持续时间也较短（2天vs 8天）。
研究开始5周后，Trilaciclib组在红细胞输注、粒细胞集落刺激因子（GCSF，俗称升白针）应用，以及各种原因导致的化疗减量都少于安慰剂组。
中位无进展生存期方面两组明显无差异，均为4.2个月。总生存期数据未成熟。
伊立替康脂质体二线治疗小细胞肺癌，客观缓解率44%
在药剂学上，脂质体指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体。由于脂质体独特的释药机制，赋予了脂质体缓释或靶向的生物药剂学特性。
伊立替康脂质体在国外已经上市，商品名为Onivyde，于2015年10月22日获美国FDA批准，并于2016年10月在欧盟获批，适应症为晚期胰腺癌。虽然目前国内暂无伊立替康脂质体获批上市，但国内已有5家药企提交伊立替康脂质体的临床注册申请。
I期临床研究结果显示一线含铂化疗耐药进展的小细胞肺癌患者接受伊立替康脂质体治疗，客观缓解率达44%（11例），部分缓解+疾病稳定患者比例72%，治疗12周时部分缓解+疾病稳定患者比例为48%。中位无进展生存期和总生存期数据未成熟。
安全性方面腹泻是最常见的胃肠道不良反应，严重的3级腹泻发生率20%。血液学不良反应包括中性粒细胞减少症（3级3,8％; 4级,8％），贫血症（3级,8％），发热性中性粒细胞减少症（3级,4％），血小板减少症（3级,4％; 4级,4％）。
总的来说伊立替康脂质体二线治疗小细胞肺癌初步疗效数据亮眼，不良反应可耐受，值得继续研究。
阿帕替尼联合化疗二线及后线治疗，预估中位无进展生存期5.8个月
阿帕替尼是恒瑞医药自主研发的口服小分子抗血管生成药物，目前已在国内上市，商品名艾坦，适应症为晚期胃癌。
II期临床研究数据显示，化疗失败的晚期小细胞肺癌接受阿帕替尼联合伊立替康或多西他赛化疗，客观缓解率为33.33％，疾病控制率为93.33％，预估中位PFS为5.8个月。
安全性方面，最常见的不良反应为中性粒细胞减少症（45.0％），白细胞减少症（35.0％），肝功能异常（20％）。15例可评估疗效的患者中有12例患者因出现3/4级不良反应减量阿帕替尼。
研究表明：阿帕替尼+化疗治疗既往化疗失败的晚期SCLC患者表现良好，II期联合推荐剂量为250 mg/d。
2019年小细胞肺癌治疗取得了重大突破，除了传统的放化疗外还新增了免疫治疗和抗血管生成药物，为部分患者带来持久的获益，可喜的是这些新药物基本都有在中国大陆上市或计划上市，让中国大陆患者有可能获得最先进的治疗方案。
期望新的一年，小细胞肺癌领域能有更多好消息！
参考资料：2019年肺腾助手报道
连医生都关注的肺癌数据平台
肺癌治疗路上，需要帮助？
找肺腾就对了！