【综述】新诊断的多发性脑转移瘤患者的初步治疗方法
《Neurosurgery Clinics of North America》 2020年 10月刊载[31(4):505-513.]美国 Massachusetts General Hospital的Clara Kwon Starkweather, Bryan D Choi, Christopher Alvarez-Breckenridge, 等撰写的《新诊断的多发性脑转移瘤患者的初步治疗方法。Initial Approach to the Patient with Multiple Newly Diagnosed Brain Metastases》（doi: 10.1016/j.nec.2020.05.002. ）。
脑转移瘤是成人最常见的颅内肿瘤，随着生存时间的延长，发病率逐渐增加。在诊断时大约一半的新的脑转移瘤患者有多于1个脑转移瘤，这就提出了如何优化多发脑转移瘤患者的医疗问题。作者回顾了脑转移瘤患者医疗的相关研究，重点介绍了多发性脑转移瘤患者医疗的相关研究。他们讨论了涉及多种形式的策略演化，以及大型脑转移瘤患者的外科治疗的好处。
重点
●脑转移瘤的治疗涉及多种方式，包括手术、放疗和靶向治疗。
●人们对保护认知功能和生活质量的疗法的需求越来越大。
●治疗有2 - 3处脑转移瘤的患者已经向多学科的方法发展。
●大型脑转移瘤患者可以从手术切除后放疗或靶向治疗中获益。
引言
脑转移瘤是成人最常见的颅内肿瘤。历史上，转移性脑癌示意凄凉的预后（signaled a dismal prognosis），经治疗的中位生存期为3 - 4个月;然而，现代疗法带来了更有希望的前景。例如，有1 -2处乳腺癌颅内转移，颅内外疾病得到控制且无功能缺陷的患者，中位生存时间为29个月。提高生存率是多因素的，这是由于放射治疗的进步，系统治疗的改进，以及在保留功能状态的患者中早期发现转移性癌症。系统疗法延长了患者的生存时间，从而延长了癌症向大脑扩散的时间窗;因此，脑转移瘤的发生率预计会增加。从1998年到2010年，脑转移瘤手术的数量增加了79%。这一增加反映了脑转移瘤发生率的增加，以及在某些患者中，尤其是结合放射治疗时，手术的生存效益。考虑到颅内转移瘤患者的较长生存期，处理脑转移瘤的治疗策略必须保留神经认知功能和生活质量。
多发性转移瘤患者需要多学科治疗。在所有新诊断的脑转移瘤患者中，47% - 51%的患者有多发性转移瘤(≧2处转移瘤)，41%的患者有≧3处脑转移瘤。一些患者的分类方案将颅内转移负荷较高的患者降级到较差的预后分层，但这可能最终与手术候选资格不太相关。由于预后不良，一些具有里程碑意义的外科和系统治疗的临床试验已经排除了多发性转移瘤的患者。尽管如此，对于多发性脑转移瘤患者，尤其是那些有大的占优势的（dominant）病灶或造成严重水肿或症状的病灶，通常建议手术治疗。在此，作者讨论了脑转移瘤患者的治疗策略，并强调了与多发性转移瘤患者相关的研究。
组织诊断
在任何新发现的脑转移瘤患者中，组织诊断通常需要组织学或基因分型的确认。在没有被诊断为癌症的患者中(2% -14%)，脑转移瘤可能是癌症的第一表现。由于其他原因，包括原发性颅内恶性肿瘤、感染和血管畸形等，在影像学上可能与转移瘤相似，因此手术切除或活检通常用于组织学上确认转移瘤。
针对特定突变的系统治疗的最新进展使分子诊断的组织诊断成为焦点。2015年的一项对转移性脑肿瘤组织的全外显子组测序研究表明，53%的肿瘤具有原发肿瘤不存在的临床信息基因改变。例如，预测HER2/EGFR抑制剂敏感性的突变在脑转移瘤中被发现，但在86例患者中的10例原发肿瘤中却没有发现。同一病人的脑转移瘤在遗传上是相同的，尽管常常与颅外部位或原发部位有本质上的差异。因此，脑转移瘤切除术为转移负荷重的患者提供了有价值的诊断信息，并且随着分子诊断技术在表观遗传图谱等领域的不断扩展，其重要性可能会越来越大。除了组织诊断外，还应进行附加的检查。对于不明原发肿瘤的患者，检查应包括全面的体格检查(特别是乳房、睾丸和皮肤)、腹部计算机断层扫描(CT)、胸部CT和乳房X线摄影(如果适用)。如果这些附加检查是阴性的，应该考虑全身氟脱氧葡萄糖PET。对于已知原发肿瘤的患者，应根据肿瘤的特定类型做进一步的全身系统性分期检查。
全脑放疗
在美国，放射治疗几十年来一直是治疗脑转移瘤的主要手段。然而，考虑到近期靶向治疗的进展和越来越多的证据支持使用立体定向放射外科(SRS)，全脑放疗(WBRT)通常只适用于非常弥漫性疾病或没有可靠的全身药物的软脑膜病变。WBRT在20世纪60年代首次面世，涉及对整个大脑的照射(总剂量:25 - 40Gy)。WBRT被认为可以治疗放射影像学上的隐匿性病变或“微转移灶”，减少发生新的颅内转移的倾向。事实上，WBRT降低了颅内病变的进展率(即，无论是在最初的转移部位还是在新的部位)。在Kocher和他的同事进行的一项研究中，研究了1到3处脑转移瘤的患者，只接受SRS治疗的患者2年颅内复发率为48%，接受SRS治疗后再接受WBRT治疗的患者2年颅内复发率为33%。然而，与单独使用SRS相比，颅内复发率的降低并不转化为显著延长总体生存期或功能独立生存期。此外，WBRT与显著的神经认知功能下降相关。WBRT后患者在一系列认知测试中表现出下降，如回忆延迟（delayed recall），超过90%的患者在WBRT + SRS治疗后3个月表现出认知下降，而单独接受SRS的患者有63.5%治疗后3个月表现出认知下降。在存活12个月的患者中，WBRT的有害影响会随时间持续，考虑到脑转移患者预期寿命的增加，这是特别麻烦的。因此，在2014年的“明智选择”(choice wise)倡议中，美国放射肿瘤学协会(American Society of Radiation Oncology)建议，对于脑转移瘤数目有限的患者，WBRT不应常规添加到SRS中。
先期(upfront)WBRT是保留针对转移性肿瘤负荷非常高的患者的治疗，缓解（palliation）是治疗的主要目标。然而，比较WBRT与支持治疗的研究还很缺乏。在一项随机试验中，Mulvenna和他的同事评估在伴有脑转移瘤的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中应用WBRT。患者随机接受WBRT治疗或单独支持治疗。该研究包括了Karnofsky表现状态(KPS) <70的患者，其中大多数有超过1处的颅内转移瘤，手术和放射外科治疗不是他们的选择，并且对于这些患者，认为WBRT的临床益处是模棱两可的（equivocal）。这项研究发现两组患者的总体生存率或生活质量指标之间没有差异，这就引发了WBRT是否应始终与原发性诊断保持一成不变（be deployed invariant）的问题。对于其他原发肿瘤类型，目前正在研究治疗≧4处转移瘤,WBRT是否优于SRS ，比如在MD安德森的3期临床试验(ClinicalTrials.gov标识:NCT01592968)和一项在荷兰进行的3期临床试验(ClinicalTrials.gov标识:NCT02353000)，主要终点分别为认知功能和生活质量指标测量。目前，当WBRT是唯一的选择时，回避海马的WBRT (HA-WBRT)被用于减轻神经系统认知的副作用。最近的一项研究表明在WBRT治疗4个月霍普金斯言语学习测试-修正回忆延迟（the Hopkins Verbal Learning Test-Revised Delayed Recall，HVLTRDR）平均下降7%,比历史上接受WBRT的对照组下降30%。随机2/3期试验(ClinicalTrials.gov标识符:NCT02635009)最近表明,在对接受WBRT治疗小细胞肺癌转移瘤的患者(包括HVLT-RDR)各种认知测试中，回避海马的WBRT (HA-WBRT)导致较低的恶化风险。关于药物缓解（pharmacologic mitigation），一项研究，虽然不够有力（pharmacologic mitigation），但显示如果患者在开始WBRT的3天内接受美金刚（memantine）治疗，认知能力下降的时间明显较长，而且如果进行WBRT治疗，美金刚现在被认为是标准性治疗。综上所述，WBRT适用于那些不能接受SRS和其他局部放疗、靶向治疗和免疫治疗的患者。鉴于WBRT的显著副作用，积极的研究旨在确定WBRT在转移性负荷较高的患者中的有限作用。
立体定向放射外科治疗
近年来，由于SRS +WBRT对1 - 3个颅内转移瘤缺乏生存益处，SRS作为单一疗法得到了广泛的应用，且神经认知副作用最少。虽然SRS传统上用于少于4处的脑转移瘤患者，但是最近的研究表明更广泛的患者适用SRS治疗。一项回顾性队列研究显示，所有患者都接受了针对所有病灶的SRS单一治疗，超过10处的脑转移瘤患者与2 - 9处异脑转移瘤患者的生存期没有差异。最近的一项回顾性队列研究表明，在接受SRS治疗的患者中，肿瘤总体积大于10cc与生存期降低相对应，而转移瘤数目对生存没有影响(4-5 处相比≧ 6处转移瘤)。对于大于3cm较大的肿瘤，肿瘤直径越大，发生可观的神经毒性的风险就越大。大分割，即将照射剂量分为2 - 5次，可以减少放射性坏死(据1项研究估计，SRS诱发的放射性坏死的发生率为25%)，并允许较大的肿瘤被有效靶向。斯坦福大学正在进行的一项试验(ClinicalTrials.gov标识:NCT00928226)旨在确定体积大于4.2 cc的脑转移瘤的大分割放射的最大耐受剂量。尽管单独SRS治疗产生的神经认知副作用少于SRS+ WBRT治疗，但随着SRS越来越广泛地用于治疗多发性脑转移瘤，还需要进一步研究来特征性描述其神经认知作用。目前的研究包括在荷兰进行的一项前瞻性试验，该试验将评估1 - 10处接受SRS治疗的脑转移瘤患者的认知功能(ClinicalTrials.gov标识符:NCT02953756)。
总之，放射治疗已经成为脑转移瘤治疗的基础，目前主要涉及SRS。随着分子和免疫疗法疗效的提高，作为多发性脑转移瘤患者的治疗模式，SRS治疗的时机和应用将继续演变。
手术
如上所述，手术切除提供了诊断，同时消除了肿块占位效应，特别是对于直径大于3cm的较大肿块(因为通常认为较小的病灶更适合SRS治疗)和有水肿的病灶。Patchell及其同事进行的一项经典随机研究表明，对于KPS ≧70和只有处颅内转移瘤的非放射敏感性原发肿瘤患者,与单独WBRT相比,联合WBRT，手术切除可提高生存率。重要的是,“手术+WBRT”组患者保持平均38周的功能独立生存期(KPS≧70)而“单纯接受全脑放疗（WBRT-only）”组则有8周。Vecht及其同事进行的一项类似的随机研究显示，与单纯接受WBRT的患者相比，接受手术+治疗的患者的生存期和功能独立的生存期均有获益。一项研究未能显示手术WBRT与单纯接受WBRT的生存益处，但注意到在患者组之间原发病理条件的分布不平等。手术通常与放射治疗结合，以防止局部复发，但靶向突变的肺癌和免疫治疗的黑色素瘤除外。一项随机研究表明，与手术+术后SRS的局部复发率为28%相比，单纯手术治疗12个月的局部复发率为57%。然而，这项研究发现两组患者的生存率或功能独立生存率没有差异。同样，另外2项随机研究发现，“单纯手术”比“手术+ WBRT”具有更高的局部复发率,但两组患者的总体生存率均无差异。WBRT缺乏生存获益导致WBRT被认为是抢救性治疗或不适合SRS治疗的情况下应用。接受孤立性脑转移瘤完整切除术的患者目前可能会接受SRS治疗,而免疫治疗取代SRS治疗的作用导致积极的调查SRS的时机和效果。
总而言之，对于转移性肿瘤患者，除了放疗外，手术的好处是很明显的。一般来说，手术切除后的术后放疗仍被用于预防颅内复发。考虑到SRS作为术后放射治疗的首选(见上文关于放射治疗的讨论)，重新考虑上述将“单纯WBRT”作为比较的历史性研究是很重要的。尽管SRS已成为术后放疗的一个有吸引力的选择，但SRS在多发性脑转移瘤患者和接受靶向治疗或免疫治疗的患者中的作用仍在积极研究中。
一些回顾性队列研究专门研究了手术切除在多发性转移瘤患者中的作用。这些研究大多至少有15年的历史，在术后WBRT的背景下，使得难以按照目前的术后SRS趋势解释结果。尽管如此，有一项研究表明，有2 - 3处脑转移瘤的患者接受手术切除所有转移瘤后，术后生存率与接受手术切除的单次转移瘤患者相似。值得注意的是，在一次手术中接受多处开颅手术的患者并不比接受单一开颅手术的患者有更高的并发症发生率。2018年的一项研究(只包括KPS大于60的患者)产生了类似的结果，接受单发脑转移瘤切除术的患者和接受2 - 3处脑转移瘤切除术的患者的生存率没有差异。在另一项研究中,Paek和同事们显示,接受手术切除的单发(MST8个月)或2到3处转移瘤(MST11个月)患者平均生存时间(MST)没有区别(表1)。此外,与那些只接受了1处转移瘤切除的患者的相比，接受了所有颅内转移瘤切除术的多发转移瘤患者的平均生存时间（MST）没有差异。重要的是,递归分区分析(RPA)I级的多发转移瘤患者的均生存时间（MST）为16.1个月,而RPA II或III级的患者,均生存时间（MST）为7个月,提示（suggesting that the dogma）,即使在存在多个转移瘤的情况下，那些有较高功能状态的患者显示手术后的生存率增加是正确的（increased postsurgical survival holds true）。Paek及其同事研究中的大多数术后患者都接受了WBRT，并可与RTOG 9508试验中的SRS患者进行比较，该试验包括WBRT + SRS组。在Paek和同事的研究中，符合RTOG 9508条件的多发性转移瘤患者的平均生存时间（MST）为11个月，而在RTOG 9508试验中，多发性转移瘤患者的MST为5.8个月。然而，考虑到Paek及其同事的研究数据来自回顾性队列研究，仍然很难确定手术是否真的对SRS治疗多发性转移瘤患者的生存有好处。尽管如此，这些研究表明，手术切除2 - 3个转移瘤是安全的，并可能延长生存期，特别是对于功能状态较高的患者。
表1对多发脑转移瘤手术切除后的总体生存率的回顾性研究。
后颅窝转移瘤约占所有颅内转移瘤的20%。在有脑转移瘤(单发或多发)的患者中，与单独有幕上转移瘤的患者相比，存在后颅窝转移瘤与较差的生存率相关。后颅窝转移瘤必须评估其大小、病灶周围水肿和相关肿块占位效应，以确定手术切除的作用。压迫小脑第四脑室或脑干的病变，不论大小，可根据肿瘤大小或肿瘤水肿进行手术切除。考虑到由于压迫第四脑室导致脑积水而引起的急性神经功能衰退，手术通常是必要的，通过机械的细胞减少来减轻肿块占位效应。多个回顾性队列研究表明，手术联合SRS或WBRT比单独SRS或单独手术有生存益处。病人的一项研究中,大部分患者有多发性颅内转移瘤,至少有1处后颅窝转移瘤,表明对RPAII级患者，,与单纯SRS、WBRT、手术相比，结合WBRT, SRS,和切除后颅窝转移瘤的积极治疗，提供了最好的生存受益。因此，尽管上述研究是回顾性的，并因此被确定患者是否适合术后放疗所困扰，现有的数据支持多模式治疗的使用，包括手术和术后放射治疗后颅窝转移瘤患者。关于手术并发症，一项44例手术患者的研究报告了9例术后并发症，其中8例是需要手术清除的小脑血肿，而另一项50例手术患者的研究报告只有2例有并发症。第二项研究还表明，76%的患者避免了随后的脑脊液分流手术，尽管超过一半的患者在初始影像学检查中出现脑积水。综上所述，由一位在治疗脑转移瘤方面有经验的神经外科医生对后颅窝转移瘤患者进行评估和治疗，可以立即缓解症状并可能提高生存率，此外还可以避免患者进一步进行脑脊液分流手术。
靶向治疗
全身治疗对一些脑转移瘤患者是有希望的选择。虽然传统的化疗由于不能跨越血脑屏障而对患者的疗效有限，但小分子酪氨酸激酶抑制剂已经在中枢神经系统显示出活性。特异性靶体包括非小细胞肺癌（NSCLC)）中的ALK和EGFR，黑色素瘤中的MAPK通路，以及乳腺癌中的HER2。在一项针对EGFR突变的NSCLC患者的前瞻性研究中，83%的患者对EGFR抑制剂吉非替尼或厄洛替尼(gefitinib or erlotinib)有部分反应(所有颅内转移瘤直径减少30%)。奥西替尼(Osimertinib)，一种第三代不可逆的EGFR抑制剂，已经显示在EGFR突变型NSCLC，甚至在脑转移患者中，的无进展生存期优于吉非替尼和厄洛替尼。在一项采用WBRT和EGFR抑制剂埃洛替尼的2期研究中，与EGFR突变的历史对照(12.4个月)相比，EGFR突变患者的生存期(中位生存期19.1个月)有所改善。本研究中超过70%的患者有≧4处的脑转移瘤，尽管没有报道亚组分析量化转移瘤数目对生存益处的影响。总的来说，关于EGFR抑制剂添加到放疗中是否对EGFR突变患者有益的数据有限。因此，尽管对于NSCLC的新的系统疗法的颅内效应有良好的初步结果，但它们如何适应如放疗和手术等普遍的（prevailing）治疗方法，仍是一个要积极研究的领域。
靶向治疗也在转移性黑色素瘤中取得了进展，特别是在含有BRAF突变的肿瘤中。一项前瞻性试验表明，BRAF抑制剂维莫非尼（vemurafenib）使19例颅内转移瘤患者中的7例的颅内转移瘤的直径减少30%或更多。该研究中超过一半的患者有≧3处的脑病变，尽管少量的入组患者可能阻碍了有意义的亚组分析。另一项vemurafenib对BRAF突变型肿瘤患者的前瞻性研究显示，所有患者都有脑转移瘤，55%的患者有多发性脑转移瘤，颅内转移的最佳总反应率为18%。亚组分析显示颅内病变较多的患者往往反应较差，尽管数据受到小样本量的限制。然而，有趣的是，曾经接受过WBRT、SRS和/或手术的患者的反应率没有显著差异，这表明对vemurafenib耐药的脑转移瘤局部治疗没有选择性。达拉非尼（dabrafenib）有类似发现的报道,在未接受过治疗（treatment-naıve）组和既往(手术、WBRT或SRS)治疗组发现有类似的疗效。最近，达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼（trametinib）在58%的BRAF v600e突变的肿瘤患者中产生了颅内应答反应，表明MAPK通路可以组合性靶向。在所有这些达拉非尼研究中至少有一半的患者有≧2处的脑部病变。然而，亚组分析并不能解决有更多转移瘤患者的反应率。最后，一项2期临床试验(ClinicalTrials.gov标识符:NCT02974803)目前正在研究联合靶向治疗与SRS联合使用是否安全有效。
免疫治疗
免疫治疗在脑转移瘤中取得了重大进展，在过去十年中完成了几个2期临床试验。2012年的一项研究表明，以CTLA-4为靶标的伊匹单抗（ipilimumab在黑色素瘤脑转移的患者中，特别是在那些没有使用皮质类固醇的稳定的无症状转移瘤患者中，表现出活性。最近的一项研究表明，在64%的转移性黑素瘤患者中，与单独使用伊匹单抗（ipilimumab）相比，伊匹单抗（ipilimumab）联合PD-1抑制剂纳武单抗（nivolumab）在6个月时停止了颅内进展，并且也提供了更高的颅内获益。病变多于1处的患者被纳入这些伊匹单抗研究中。事实上，纳入ipilimumab + nivolumab研究的患者中有一半的患者有多于1处的脑部病灶，亚组分析显示有1 - 2处脑部病变的患者颅内反应率略高于3个以上（3+）脑部病灶的患者(但不显著)。最后，免疫治疗在转移性黑色素瘤之外也有疗效。PD-1抑制剂派姆单抗（pembrolizumab）(通过放射影像学反应评估)在非小细胞肺癌脑转移患者中产生了33%的反应率。重要的是，纳入了多发性脑转移瘤患者(平均= 6处病灶)，以及患者的脑转移瘤直径达2厘米。18例NSCLC患者中有6例表现出临床获益，其中5例有2处以上的脑部病灶。正在进行的临床试验，如针对黑色素瘤脑转移患者的SRS - 1派姆单抗(clintrials .gov标识符:NCT02886585)，将进一步阐明免疫治疗如何与局部治疗方式一起使用。此外，随着脑转移瘤患者的生存期增加，试验将能够纳入颅内疾病负荷较高的患者。
总结
脑转移瘤的治疗是多方面和多学科的，包括手术，放射和全身治疗。多发性转移瘤的患者(特别是有2 - 3处转移瘤的患者)需要多学科的讨论来确定最佳的治疗策略。大的病灶患者，或有明显水肿患者，伴有肿块占位效应的患者，或因病变出现症状的患者，可从手术切除后进行放疗和/或分子或靶向治疗中获益。随着新疗法的发展，需要研究比较疗效、时机和联合疗法，以帮助指导脑转移瘤患者的未来管理。