疾病导论系列 l 2020糖尿病酮症酸中毒：概述、诱因和病理生理**
CK's Endocrine Notes 2020
2020疾病导论系列
糖尿病酮症酸中毒
Diabetic Ketoacidosis，DKA
陈康 编译
糖尿病酮症酸中毒(DKA)是糖尿病患者中最常见的急性高血糖急症。确诊为DKA病有三个基本条件：
“D”，即血糖水平升高或有糖尿病家族史；
“K”，尿酮酸或血酮酸升高；
“A”，高阴离子间隙代谢性酸中毒。
早期诊断和管理对改善患者预后至关重要。治疗方面的主要内容包括：
循环容量的恢复；
胰岛素治疗；
电解质替代；
任何潜在诱因的治疗。
如果治疗不规范，DKA仍然是一种发病率和死亡率可观的疾病，在很大程度上也是可以预防的。本文集中讨论DKA的流行病学、发病机制、危险因素和诊断，并为成人和儿童DKA病治疗提供实用建议。
概述、诱因和病理生理
介绍和概述
糖尿病酮症酸中毒(DKA)是糖尿病患者中最常见的急性高血糖急症。DKA是胰岛素绝对缺乏(即完全缺乏)或相对缺乏(即水平不足以抑制酮体产生)，以及伴随的反调节激素升高的结果，通常导致高血糖、代谢性酸中毒和酮症(血液或尿液中酮体水平升高；血酮浓度>3.0mmol/l)，常伴有不同程度的循环容量衰竭。DKA主要发生在1型糖尿病(T1DM，主要由胰岛β细胞的自身免疫破坏引起的)但也可能发生在控制不佳的2型糖尿病应激情况下(T2DM；胰岛素分泌或作用受损的结果)，如内外科急症青少年和新发T2DM也可发生(也称为酮症倾向的T2DM)(图1)。尽管任何疾病或生理应激都可能诱发DKA病，但最常见的原因是感染，尤其是尿路感染和胃肠炎。
图1:DKA的历史
第一次糖尿病昏迷报告可追溯到19世纪早期，包括以前未诊断或确诊的儿童和成人的孤立病例，这些患者表现出高血糖症症状快速发生，导致昏迷和死亡。
1857年，在一例糖尿病患者尿液中发现了丙酮。
二十年后，德国医生Adolf Kussmaul及同事报告患者的严重呼吸困难(过度换气)。
十年后，Stadelmann报告大多数糖尿病昏迷患者的尿液中除乙酰乙酸外，还含有大量的β-羟基丁酸。
在胰岛素治疗前，与糖尿病酮症酸中毒(DKA)相关的死亡率>90%，只有少数患者存活超过几个月。胰岛素应用的随后几十年里，死亡率下降，自2010年代以来，发达国家的死亡率下降至< 1-2%。
直到20世纪70年代，数据显示低剂量静脉注射胰岛素不仅可以降低葡萄糖和酮的浓度，与高剂量胰岛素作用相似，自此引入低剂量静脉注射胰岛素。
第一份ADA相关指南于2001年出版，第一版英国指南于2011年出版。
2018年，第一次儿童补液随机对照试验(RCT)显示，使用0.9%或0.45% 盐水进行快速或慢速容量校正的DKA病儿童的急性或恢复后神经功能结果没有差异。
DKA以前被认为是T1DM的一个重要临床特征，但在儿童和成人新诊断T2DM中也可出现。尽管酮症倾向T2DM可能出现在所有人群组，但流行病学数据表明，非洲或西班牙血统者似乎面临更大风险；这种倾向可能有遗传成分，但这一假设仍有待阐明。酮症倾向的T2DM常见存在肥胖、T2DM家族史以及胰岛素抵抗证据。尽管出现DKA和胰岛素浓度降低，但在免疫学检测中，这些个体在典型T1DM自身免疫标记物方面与出现高渗性高血糖状态(HHS)者具有相同频率，如胰岛细胞、胰岛素、谷氨酸脱羧酶和蛋白酪氨酸磷酸酶自身抗体，并且其β细胞功能在治疗后迅速恢复胰岛素分泌。因此，有酮症倾向T2DM患者通常可以回到口服降糖药物治疗，而不需要继续进行胰岛素治疗。DKA与并发症发生率高以及医疗保健资源利用率高相关，在被诊断为糖尿病是急性入院的主要原因的患者中，占所有出院人数的4-9% 。DKA仍然是一种昂贵的疾病。在美国，发生一次DKA估计要花费26,566美元。在英国，发生一次DKA费用估计成人为2064英镑，青少年(11-18岁)为1387英镑。在过内的情况要低很多，但如有基础病或合并症的情况会使情况复杂化。
用于定义DKA的标准在世界不同地区有所不同(表1)。2001年，美国糖尿病协会扩大了DKA定义，将轻度代谢性酸中毒、高血糖和酮体试验阳性包括在内(表1)。尽管DKA的所有定义都一致认为所有三种成分都需要存在，但葡萄糖浓度和记录酮症的方法各不相同。此外，所有指南都同意静脉或动脉的pH应<7.30。早期诊断和治疗对改善患者预后至关重要。在发达国家，儿童和成人死于DKA的风险低于1%，而在发展中国家，死亡率高得多，据报道儿童死亡率可高达3-13%。在成年人中，与DKA相关的死亡主要发生在老年人(>60岁)或患有严重突发疾病者。在儿童中，大多数与DKA相关的死亡是由脑损伤或脑水肿引起的。循证治疗策略包括纠正液体缺乏、胰岛素治疗、补充钾和纠正促发因素。
表1 DKA诊断标准
另一个可能发生的高血糖急症是HHS，以后有机会会详细介绍，其病理生理学有别于DKA，此处仅将其病理生理学列于BOX 1。
BOX 1高血糖高渗状态
本文内容主要涉及：
DKA流行病学、
病理生理学、
临床表现
管理；
此外，会包括DKA成人和儿童出院后的预防措施。
流行病学
由于大多数DKA患者需住院治疗，大多数流行病学数据可来自医院出院编码。在成人中，三分之二的DKA发作发生在诊断为T1DM的人群中，三分之一发生在T2DM人群中。在儿童(< 18岁)中，DKA通常发生在T1DM初始诊断时，不同人群发病率从13%到80%不等。T2DM青少年也可出现DKA，但发生频率低于T1DM儿童。此外，有报道诊断时即为DKA的频率与人群中T1DM的频率成反比，这表明普通人群中T1DM发生的频率越高，就越有可能在其DKA发作之前识因其他新症状而被识别。DKA病可在5岁以下儿童作为首发症状出现，或出现在由于经济或社会原因不易获得医疗保健的人群中。在年龄在4.6-19.8岁之间、抗体呈阴性且体重指数z值中位数为2.3 (2.0，2.6) 的人群中，11%为酮症倾向T2DM（Diabetes 17, 266–273 (2016)）。有成人酮症倾向T2DM百分比未知；然而，自2000年代初以来，世界范围内酮症倾向T2DM的患病率增加（Diabetes Care 41, 1839–1841 (2018).）。在酮症倾向T2DM进行的自身免疫研究表明，该疾病发生与全长酪氨酸磷酸酶IA-2抗体或其胞外结构域有关（DiabetesCare 41, 2637–2640 (2018).）；因此，有遗传倾向的个体患酮症倾向T2DM风险更大。
美国和欧洲的流行病学研究显示，DKA住院率不断上升。2014年，美国疾病控制和预防中心（美CDC）共报告了188,950例DKA10病例。2000年至2009年间，任何形式的糖尿病患者中，经年龄调整的DKA年住院率平均下降了1.1%。然而，据估计，2009年至2014年期间，平均年住院率上升到6.3%，即上升了54.9%(从19.5/1,000人上升到30.2/1000人)。所有年龄组和性别都出现了这种增长。住院率最高的是45岁以下者，这一发现可能归因于控制不佳(2014年为44.3/1000人), 65岁以上的人因不明原因住院率最低(2014年为2.0/1000人)。DKA住院人数增加的原因尚不清楚，但可能与DKA定义变化（Diabetes Care 32, 1335–1343 (2009)；Diabetes Care 24,131–153 (2001).）、使用与DKA风险增加相关的新药物和住院门槛降低(即入院时疾病不太严重的个人)等有关。国内缺乏流行病学资料，但估计情况类似且更为明显。
美国DKA住院率上升与英国、澳大利亚、新西兰和丹麦上升趋势相似。一项来自英国的研究使用临床实践研究数据链和1998-2013年间的医院发病统计数据库，检查了现有T1DM和T2DM患者的全国代表性数据(Diabetes Care 41, 1870–1877 (2018))。该研究发现，在诊断后1年内，18-24岁的成年人中DKA发病率最高，这可能表明需要对患者进行更多的教育，以便在诊断时管理其糖尿病。与这些报告一致的是，一项系统综述报告称（BMJ Open 7, e016587 (2017)），T1DM患者中的总体发病率为8-51.3/1,000患者年，15-39岁男性发病率最高。这些数据没有区分DKA首次发作和复发(一个人在首次发作后的任何时间出现超过1次发作)。此外，广东1型糖尿病转化研究小组（Guangdong Type 1 Diabetes Translational Study Group）报告中国更高的发病率(263/1000患者年)，调查人员将其归因于国家卫生保健系统的差异，即T1DM患者获得常规卫生保健的机会有限，以及血糖自我监测宽松（Diabetes Metab. Res. Rev. 30, 497–504 (2014).）。然而，在中国台湾、德国和意大利等司法管辖区，DKA的住院率分别下降30%、31%和32%。这一下降的原因尚不清楚，但可能是由于获得医疗保健的改善和/或对高血糖和DKA早期症状的认识提高。
在糖尿病成年人中，DKA复发占住院人数的一定比例，在英国T1DM占66%，T2DM占35%。然而，美国的一项研究报告称，21.6%的18岁至89岁T1DM或T2DM病成年人可有复发性DKA。在DKA复发患者中，16%曾在不止一家医院住院，这意味着患者得不到持续诊治，诊治是分散的。复发性DKA更多发生在少数有行为、社会或心理问题的成年人或儿童身上，在DKA入院患者中占据较大比例。
在发达国家，医院病死率随着年代而下降，目前报告的死亡率在所有年龄组和性别中均低于1%。然而，DKA是58岁以下儿童和成人T1DM死亡的主要原因，占所有糖尿病儿童死亡的50%以上。存在伴发疾病和老龄化人群中的死亡率大幅上升，65-75岁以上人群的死亡率达到8-10%。有人认为，DKA最容易出现在最无力负担医疗保健费用的地区。这些人群的死亡率也可能更高；例如，印度数据显示DKA患者的死亡率为30%，撒哈拉以南非洲的研究报告了类似的高死亡率(26-41.3%)，而牙买加的研究报告的死亡率6.7%。医院诊治资源有限、就诊较晚或较大机构的病例挤兑可能导致较高的死亡率。
风险因素
在已知糖尿病成年人中，DKA诱发因素包括感染、并发疾病如急性冠状动脉综合征、胰岛素泵问题(例如，输液器移位或堵塞)以及胰岛素治疗的不良依从性(表2)。
几项新的研究强调了治疗依从性差对DKA发病率的影响。在美国：
城市非裔加勒比人和投保不足者中，不遵医嘱是DKA发生的主要原因。
胰岛素治疗依从性差在大型城市医院住院人数中占DKA的50%以上。
一项研究报告称，在DKA，没有医疗保险或仅有医疗补助的人的住院率是有私人保险者的2-3倍。
一项对伊利诺伊州芝加哥市两所社区医院的研究表明，大多数DKA病例是由糖尿病患者漏用胰岛素(未能遵嘱给予胰岛素)引起的。
在英国，DKA最常见的原因是感染，其次是依从性差。
已知导致DKA的其他疾病包括心肌梗塞、脑血管意外、胰腺炎、酗酒、肺栓塞和外伤。反复发作DKA的危险因素包括社会经济地位低、青春期、女性(可能是由于故意胰岛素漏打、心理问题、饮食障碍和体型不满（body dysmorphia）的发生率较高)、高糖化血红蛋白(HbA1c)、既往DKA发作和精神健康问题史。
表2按地区分列的成人DKA诱发因素
Diabet. Med. 33, 252–260 (2016)；
Nat. Rev. Endocrinol. 12, 222–232(2016).
DKA，糖尿病酮症酸中毒；NR，没有报道。其他原因包括使用影响碳水化合物代谢的药物、胰岛素泵故障或酒精或药物滥用。
在儿童中，缺乏医疗资源的地区或人群，因不能及时识别新发T1DM，导致DKA风险增加。
在已诊断T1DM的儿童中，大多数DKA发作是由胰岛素漏打引起的，少数发作与感染有关——最常见的是胃肠道感染伴呕吐和不能保持水化。已诊糖尿病的儿童患DKA的危险因素包括：
糖尿病控制不佳、
既往DKA、
家庭或社会环境不稳定或有问题、
年龄处于青少年
青春期前后的女孩
以及获得医疗服务的机会有限。
一项研究显示，在美国和印度，最终被诊断T2DM病的19岁以下人群中，有一小部分人(分别为5.5%和6.6%)存在DKA。这是否是酮症倾向的T2DM尚未知，因为这些个体未进行基因分析。
心理因素也影响DKA的而发生可能性。约350名青春期女孩和妇女(年龄13-60岁)的报告表明，饮食紊乱是约20%的DKA反复发作的促成因素。此外，约30%的T1DM年轻女性(15±2岁)被认为有饮食障碍。当被询问时，这些女性会因为害怕体重增加而采取忽略胰岛素的做法，或因糖尿病相关心理痛苦（diabetes-relateddistress），对低血糖的恐惧和反感权威。
药理学风险因素
如前所述，胰岛素管理不善或疏忽会导致DKA。大多数情况下，治疗包括以多次注射给予胰岛素。然而，英国国家儿科糖尿病监测（UK NationalPaediatric Diabetes Audit）的数据显示，胰岛素泵使用也与18岁以下人群患DKA的风险增加相关。
据报道，在接受钠-葡萄糖转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂治疗的糖尿病患者中也发现了DKA。随机对照试验(RCTs)结果表明，在接受SGLT2抑制剂治疗的T2DM患者中，DKA仍然是罕见的(每1,000名患者年发生概率为0.16-0.76次事件, Diabetes Care 38, 1680–1686 (2015).)。然而，一些随机对照试验报告了T1DM患者发生SGLT2抑制剂相关酮症风险较高((5-12%；Diabetes Care 38, 2258–2265 (2015)；Clin. Ther. 38, 2654–2664.e1 (2016). Diabetes Care 38, 365–372 (2015).)，并且SGLT2抑制剂治疗的T1DM患者中DKA的发生率约为3-5%(Diabetologia 60, 1385–1389 (2017).)，这是一个很高的发生比率。而在这些针对T1DM患者的随机对照试验中，接受安慰剂的患者中DKA的发生率为0-1.9%，尽管采用了旨在将酮症风险降至最低的措施，DKA仍然不能避免。在应用SGLT2i时降低DKA的风险策略在一些文献中已有详细描述（Diabetes Care 42,1147–1154 (2019)；Diabetes Technol. Ther.20, 571–575 (2018).），建议可以阅读原文。随着欧洲监管机构批准SGLT2抑制剂用于超重伴T1DM患者（EMA2019），DKA在临床试验之外的实际应用时发病率有望在近期得到答案。
另一种在美国被许可用于T1DM患者的药物是普兰林肽。这种药物的使用与DKA发生无关，但普兰林肽很少使用，因为它需要在每餐单独注射胰岛素时进行注射，如果胰岛素与碳水化合物的比例不正确，会导致恶心和低血糖。因此，有必要为T1DM患者开发更好的胰岛素辅助治疗。
美国T1DM交换登记处（T1DM exchange registry in the USA）的数据显示，使用大--麻会增加患DKA的风险。
此外，影响碳水化合物代谢的药物，如皮质类固醇、拟交感神经药(用于鼻部减轻充血)和喷他脒(pentamidine，一种最常用于治疗原生动物感染或肺炎的抗微生物药)，可加速DKA发生。
非典型抗精神病药物与体重增加和T2DM有关，但也与DKA相关，即使在没有体重增加的情况下，这种情况也应注意。
使用免疫检查点抑制剂的癌症治疗，例如阻断细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA4)和PD1或其配体PDL1的治疗，有越来越多的报道认为与新发自身免疫性T1DM相关（具体可见公众号内链接：）。WHO个体病例安全性报告数据库共描述了283例新发糖尿病，50%以上的免疫检查点抑制剂诱导的糖尿病患者出现了DKA（Diabetes 67, 1471–1480 (2018).）。此外，涉及此类患者大型学术医疗中心的一系列病例估计发现，新发T1DM的发病率为1%，中位发病时间为49天，76%的病例出现DKA（（Diabetes 67, 1471–1480 (2018).））。
机制/病理生理学
在T1DM或T2DM，DKA可能发生在绝对或相对胰岛素缺乏时，或在急性疾病时，这与反调节激素皮质醇、生长激素、胰高血糖素和儿茶酚胺的增加有关。这些激素水平的变化和随后的炎症反应构成了DKA病理生理学机制的基础。激素浓度的变化导致葡萄糖产生和代谢处理的改变，以及脂肪分解和酮体产生的增加(图2)。并发疾病会导致反调节激素的产生，从而导致高血糖症，而感染导致的促炎状态会加速DKA。
图2:DKA的发病机制
糖异生和高血糖
在糖尿病中，胰岛素缺乏导致糖异生(肝脏葡萄糖生成)增加，同时伴有外周组织葡萄糖摄取和使用受损，引起高血糖。在健康个体中，总的内源性葡萄糖产生的约20%也来自肾脏，同样来自糖原分解和糖异生。据推测，内源性肾葡萄糖生成在DKA增加，1970年代的数据表明，酸中毒的存在增加了肾葡萄糖输出，同时损害了肝糖异生（Metabolism 21, 945–990 (1972).）。在T1DM和T2DM，肝糖异生增加是由于糖异生前体如乳酸、甘油和几种糖异生氨基酸(包括丙氨酸、甘氨酸和丝氨酸)的可利用性增加。此外，低胰岛素浓度导致肌肉蛋白质分解代谢，释放出可进行糖异生和生酮的氨基酸，如酪氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸，或纯生酮的氨基酸，如赖氨酸和亮氨酸。异亮氨酸、赖氨酸和色氨酸的分解代谢导致乙酰辅酶a(乙酰辅酶a)的形成，苯丙氨酸和酪氨酸的分解代谢导致乙酰乙酸的形成，亮氨酸导致β-羟基-β-甲基戊二酰-辅酶A (HMG-CoA)的产生——所有这些都为酮体的产生提供了原料。相对于胰岛素水平而言，升高的胰高血糖素、儿茶酚胺和皮质醇浓度刺激糖异生酶活性，特别是磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶、果糖-1，6-二磷酸酶和丙酮酸羧化酶，所有这些都增加高血糖症。
酮生成
与严重胰岛素缺乏相关的反调节激素浓度的增加激活了脂肪组织中的激素敏感脂肪酶。这种酶对内源性甘油三酯的脂解将大量的游离脂肪酸和甘油释放到循环系统中。这些游离脂肪酸在肝线粒体中被氧化成酮体，这一过程由高胰高血糖素浓度介导。胰高血糖素降低丙二酰-CoA的肝脏浓度，丙二酰-COa是脂肪生成途径中的第一个确定的中间体。丙二酰辅酶a也是脂肪酸氧化的有效抑制剂，抑制肉碱棕榈酰转移酶1 (CPT1)。CPT1调节线粒体对游离脂肪酸的摄取进行β-氧化，导致乙酰辅酶a蓄积。在正常情况下，乙酰辅酶a进入三羧酸循环(TCA，也称为Krebs循环)，随后进入线粒体电子运输链合成三磷酸腺苷ATP。然而，当乙酰辅酶a的产量超过三羧酸循环代谢的水平时，两个乙酰辅酶a分子缩合形成乙酰乙酰辅酶a，乙酰乙酰辅酶a分子与另一个乙酰辅酶a分子缩合形成羟甲基戊二酰辅酶a（HMG-CoA）。胰高血糖素刺激HMG-CoA合酶，胰岛素抑制该酶；因此，在禁食或胰岛素缺乏时，这种酶会主动产生羟甲基糠醛-辅酶a。线粒体内的HMG-CoA被裂解形成乙酰乙酸(与胞质溶胶相反，在胞质溶胶中，HMG-COa参与胆固醇合成)，其可进一步自发降解形成丙酮或代谢成β-羟基丁酸。丙酮、乙酰乙酸和β-羟基丁酸构成了肝脏产生的三种酮体。呼出的丙酮给DKA患者带来典型的“烂苹果”味道。乙酰乙酸和β-羟基丁酸是酸性的酮酸，pKa值分别为3.6和4.7。随着酮体产生增加，β-羟丁酸和乙酰乙酸的清除率降低。酸中毒的发生是由于在生理酸碱度下酮酸分解产生的质子的缓冲作用。酮清除的减少导致循环中阴离子的高浓度，这也导致了DKA形成。然而，酮清除率下降的原因仍不确定。
酮酸积累导致血清碳酸氢盐浓度降低，这些“强酸”滞留引起高阴离子间隙代谢性酸中毒的发生。阴离子间隙是血清中阳离子和阴离子之间的差异，可用于作为分析酸度过量原因的指导。如果等式中的阴离子和阳离子之间存在较大差异，那么必须找到差异的替代原因。计算阴离子间隙最常用的公式是：
但一些研究者计算时不纳入钾离子浓度，因其对整体结果的影响可以忽略不计。在健康个体中，参考范围最常见的是10-14mmol/l。
以往就提出假设，阴离子间隙的变化和血清碳酸氢盐浓度的变化之间的关系并不总是1:1，这可能是由于未检测到的阳离子(UC)(例如Ca2+和Mg2+)和未测量的阴离子(UA)(例如HPO 4–和SO4 2–)的贡献。因此，阴离子间隙的真实方程可表示为：
因此，UA和UC之间的差异也构成了阴离子间隙。血浆其他成分，特别是白蛋白，可以影响酸中毒的严重程度、碳酸氢盐浓度以及阴离子间隙之间的关系；这种关系将在公众号内其他文章中更详细讨论。酸度测量很重要，因为当酸碱度降至< 7.35时，细胞内生物系统开始逐渐出现功能障碍，而酸碱度< 6.8时发生不可逆损害。如此低的酸碱度会导致神经功能障碍，直至昏迷，如果严重或持续时间过长，则会导致死亡。
渗透性利尿
高血糖症的严重程度和高浓度乙酰乙酸和β-羟基丁酸，导致渗透性利尿、低血容量(细胞外容量耗尽状态)和动脉血容量收缩。渗透性利尿还会导致肾小球滤过率降低，从而降低葡萄糖排泄能力。低血容量导致反调节激素水平的进一步增加，进一步加重高血糖。低循环量导致全身灌注不足，及乳酸水平升高。由于缺乏灌注，外周组织缺氧，转而进行无氧呼吸，从而产生乳酸盐，并使酸血症(血液酸碱度低的状态)恶化。肾脏灌注不足会导致肾前性肾衰竭和不能充分排泄酸（如硫酸盐、磷酸盐或尿酸盐），进一步加剧高阴离子间隙酸血症。渗透性利尿以及相关的呕吐和不能口服液体或意识水平较低会导致脱水恶化。高血糖症也可能会因摄入含糖饮料来解渴而恶化。
电解质紊乱
胰岛素维持细胞内液体中钾(细胞内的主要阳离子)的浓度，胰岛素缺乏可导致钾进入细胞外空间。由于酮浓度升高，血浆酸碱度下降，血浆碳酸氢根离子作为主要的缓冲剂之一，以维持生理酸碱度(即酸碱度7.4)。随着酸血症发生和酸碱度的进一步下降，由于碳酸氢根离子用于缓冲氢离子浓度增加，而导致碳酸氢根离子浓度下降，在这种情况下，进一步的组织缓冲变得至关重要。为了实现这一点，来自酮酸的胞外氢离子与胞内钾离子交换增加。此外，细胞外高渗透压，导致水从细胞内移动到细胞外，也导致细胞内钾的进一步损失。并且，由于渗透性利尿，循环量减少，醛固酮浓度增加。醛固酮通过排泄尿液中的钾来保护肾脏对钠的重吸收，从而导致更多的钾流失。这些维持缓冲能力和电中性的生理尝试的最终结果都指向高钾血症。1956年的一项研究表明，酸碱度每降低0.1个pH，血清钾浓度就会增加0.6mmol/l(J. Clin. Invest. 35, 935–939 (1956).)。因此，DKA急性期在起始液体和胰岛素治疗前，血清钾可能高达≥7.0mmol/l；然而，由于肾脏损失，全身钾储备通常是被大量消耗的，估计缺口可达3-5mmol/kg(Diabetes Care 24, 131–153 (2001))。
炎症
严重高血糖伴酮症酸中毒的发生导致促炎状态；氧化应激标记物的升高和促炎细胞因子浓度的增加可证明这一点。促炎细胞因子的增加通过抑制胰岛素信号或增加脂解作用而导致白色脂肪组织功能障碍，从而进一步导致游离脂肪酸向肝脏的转运增加，在肝脏充当生酮底物。在糖尿病状态下导致严重高血糖的胰岛素信号受损，可诱导肝脏产生C反应蛋白(促炎标记物)，而这一过程是活化巨噬细胞在分泌促炎细胞因子如白细胞介素-6、白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子(TNF)下发生的。这些细胞因子反过来会损害胰岛素分泌并降低胰岛素作用，进一步加重DKA。游离脂肪酸水平升高也诱导胰岛素抵抗，同时通过损害内皮细胞中一氧化氮产生而导致内皮功能障碍。炎症反应共同诱导氧化应激，随后活性氧产生导致毛细血管内皮破裂和细胞脂质、蛋白质、膜及DNA损伤。炎症状态推测与引起儿童DKA并发症有关，特别是脑水肿和脑损伤。DKA的脑水肿是血管源性的(即由血脑屏障的破坏引起)，但其机制仍未确定。
DKA患者昏迷或认知能力下降的原因仍有待阐明。有观察发现，部分患者在酸碱度为6.9时仍然保持警觉和定向力，而另一部分在酸碱度为7.2时即表现迟钝，这提示可能存在“生理储备”因素。然而，循环容量减少程度、高葡萄糖浓度和电解质在细胞内和细胞外空间之间的快速转移也可能起作用。
SGLT2抑制剂诱导的酮症酸中毒
SGLT2抑制剂通过促进尿糖排泄，来降低循环葡萄糖浓度。随着葡萄糖浓度下降，胰岛素浓度也下降，而胰高血糖素浓度上升。这些变化共同促进脂质β-氧化和随后的酮酸生成。在已经使用胰岛素的患者中，随着葡萄糖浓度的下降，胰岛素剂量可能会减少，但酮症生成并未被阻止。随着酮浓度的持续上升，可能会出现DKA，但关键是，由于循环葡萄糖浓度较低，正常血糖DKA在这些个体中更频繁出现。用SGLT2抑制剂发生DKA的机理不在此做详细讨论。
酒精性酮症酸中毒
酒精性酮症酸中毒与DKA有不同的发病机制，可在长期酗酒并暴饮暴食的人群中发生，导致恶心、呕吐和急性饥饿感。血糖浓度是区分DKA和酒精所致酮症酸中毒的关键诊断特征。急性酒精戒断会导致反调节激素的释放，任何伴随的饥饿都会导致胰岛素分泌减少，进而导致脂肪分解和酮生成。此外，乙醇脱氢酶将乙醇代谢为乙醛，乙醛被代谢为乙酸，并被转运到线粒体，在那里转化为乙酰辅酶a，随后缩合为乙酰乙酸（酮体之一）。与通常表现为严重高血糖的DKA相反，酒精中毒患者出现无高血糖的酮症酸中毒实际上是酒精酮症酸中毒。
饥饿性酮病
当一个人的热能摄入量长期低于500千卡/天时，就会发生饥饿性酮症。很少或不摄入碳水化合物，胰岛素分泌减少，导致脂肪分解和酮生成。然而，饥饿性酮症不同于DKA；在健康个体或不伴糖尿病的肥胖个体中，在几天绝对饥饿（很少或没有热量摄入）后，β-羟基丁酸盐浓度可达到5-6 mmol/l，或也有报道在饥饿10天后达到4-5 mmol/l 。相对而言，在健康、非饥饿个体中，β-羟基丁酸盐浓度应小于0.3mmol/l。个体能够通过增加脑和肌肉酮清除以及通过增加肾脏酸排泄来补偿适应长期禁食。这种情况虽然可能持续，但由于肾脏的代偿能力，电解质失衡(例如，碳酸氢盐浓度降低)仍不太可能发生。然而，如果电解质摄入也受到限制，那么电解质紊乱终将发生。因此，作为肾脏代偿结果，血清碳酸氢盐浓度< 18.0 mmol/l时不太可能出现饥饿诱导的酮症。英国DKA全国调查中，该血清碳酸氢盐相当于β-羟基丁酸盐平均浓度为5.68( ±1.5)mmol/l；这可能还需要数小时的胰岛素剥夺来达到DKA患者的酮浓度。
内分泌代谢病疾病 @CK医学科普
内分泌代谢病知识架构 @CK医学科普
内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学科普