美国麻省总医院研究发现SDH缺陷型胃肠道间质瘤生长机制，新药有望完全抑制肿瘤生长

胃肠道间质瘤（GIST）是一种软组织肉瘤。大多数胃肠道间质瘤都是由KIT或PDGFRA致癌基因突变引起的，但还有约15%的胃肠道间质瘤并不具有这些突变。然而，由于缺乏KIT或PDGFRA基因突变，进而导致了细胞代谢关键酶琥珀酸脱氢酶(SDH)的表达缺失。这类胃肠道间质瘤具有很强的耐药性。麻省总医院癌症中心的 Bradley E. Bernstein博士和同事们通过研究SDH缺陷型胃肠道间质瘤是如何发展的，证实了表观遗传改变会导致SDH缺陷型胃肠道间质瘤的生长，并将这一研究发现发表在《Nature》期刊上。这一发现有望为胃肠道间质瘤带来新的治疗策略。

▲图源：Nature

表观遗传畸变在癌症中很普遍，但人们对其潜在的机制和因果关系仍然知之甚少。关于SDH缺乏如何促进GIST发育的线索来自表观遗传学，即对DNA外部修饰的研究，这些修饰使相关基因“开启”或“关闭”。在SDH缺陷型肿瘤中，一种称为DNA甲基化的表观遗传过程异常活跃。甲基化过高会破坏“绝缘子”蛋白，这种蛋白可以保护基因免受环境中不适当信号的影响。

▲图源：Nature

研究人员发现，在SDH缺陷型胃肠道间质瘤中，癌基因FGF3、FGF4和KIT周围都发生了绝缘子被破坏，从而导致启动开关和致癌基因之间的异常接触。

为了炎症靶向KIT和FGF的药物是否可以阻止SDH缺陷型GIST的生长，研究人员将人类SDH缺陷型GIST肿瘤移植到小鼠中，建立了一个小鼠模型进行实验研究。

结果显示，用舒尼替尼(sunitinib)治疗对小鼠肿瘤生长的影响很小。但是使用BGJ-398（一种尚在研究的FGFR激酶抑制剂）治疗，在整个给药期间完全抑制了肿瘤的生长。并且舒尼替尼与BGJ-398药物组合也可以显著移植肿瘤的生长。

▲图源：Nature

BGJ-398抑制肿瘤生长提示FGF信号在胃肠道间质瘤发生过程中起关键作用。实验模型中联合治疗的成功表明，FGF和KIT通路均可驱动SDH缺陷型胃肠道间质瘤，并支持潜在表观遗传变化的重要性。这项研究发现将为治疗SDH缺陷型胃肠道间质瘤和其他癌症开辟新的治疗途径。

参考来源：

[1]https://advances.massgeneral.org/oncology/journal.aspx?id=1718

[2]Flavahan, W.A., Drier, Y., Johnstone, S.E. et al. Altered chromosomal topology drives oncogenic programs in SDH-deficient GISTs. Nature 575, 229–233 (2019). https://doi.org/10.1038/s41586-019-1668-3

审核：麻省总医院

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