肝癌二线怎么选？靶向还是免疫？四款靶向药物又该选谁？
前言
随着精准诊疗技术的发展，晚期肝细胞癌(HCC)二线治疗药物的数量正在增加。2017年瑞戈非尼作为首个治疗HCC的二线药物被FDA批准用于临床。随后，卡博替尼、雷莫卢单抗、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗相继作为二线治疗被引入。但到底谁才是二线最强劲的药物，一项的III期随机对照试验从OS、PFS、ORR和不良反应四个方面给出了答案，瑞戈非尼和卡博替尼在OS上具有显著优势，帕博利珠单抗ORR最高，雷莫芦单抗副作用最小。接下来就跟小编一起看一下研究的具体情况吧！
四种药物各有千秋，帕博利珠单抗OS最长，雷莫芦单抗副作用最小
研究设计
研究共纳入5项临床试验，涉及2571名患者，各项临床试验入组患者数从413到843不等。所有五个试验都提供了完整的OS、PFS、ORR和AE数据。并提供了详细的研究和参与者特征。
研究结果
OS和PFS
在OS方面，与安慰剂相比，结果显示帕博利珠单抗的OS最长，达13.9个月。但是，与帕博利珠单抗相比，瑞戈非尼和卡博替尼OS获益更加显著！与雷莫芦单抗相比，瑞戈非尼显著降低死亡风险(HR 0.72；95%CI 0.54~0.97)。
在PFS方面，所有研究药物都明显优于安慰剂，进一步比较提示，瑞戈非尼 (HR 0.73; 95%CI 0.55~0.96）和卡博替尼(HR 0.69；95%CI 0.53~0.90）的PFS是优于雷莫芦单抗的。当与帕博利珠单抗比较时，瑞戈非尼(HR 0.63; 95%CI 0.47~0.86) 和卡博替尼 (HR 0.6; 95%CI 0.45 0.81)似乎有更大的PFS获益！
ORR和停药率
帕博利珠单抗的ORR为18%，是四种药物中最高的，尽管其因AEs导致的停药率也达到了17%。卡博替尼的ORR仅为4%，停药率则达到了16%。雷莫芦单抗的ORR和停药率分别为7%和4%；对于瑞戈非尼，分别为11%和10%。间接比较的结果显示，这些药物在ORR或停药率方面没有显著差异。
不良反应
这四种药物的所有试验均出现腹泻、疲劳、恶心和食欲下降等不良反应，发生率>10%。腹泻是卡博替尼最常见的副作用，而瑞戈非尼通常表现为手足皮肤反应。外周水肿只与雷莫芦单抗有关，近四分之一接受帕博利珠单抗治疗的所有患者出现天冬氨酸转氨酶升高。卡博替尼所有级别AEs的发生率为99%，3~4级AEs发生率为68%，雷莫芦单抗所有级别AEs为44%，3~4级AEs为36%。雷莫芦单抗的安全性被认为是最好的，其次是帕博利珠单抗、卡博替尼和瑞戈非尼。
亚组分析
纳入4个III期随机对照试验，共1324例患者，根据预先确定的AFP值进行分层分析。研究结果表明，在AFP>400ng/ml的患者中，瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗在OS方面明显优于安慰剂，但三种干预措施之间无显著差异。除AFP外，其他亚组分析【大血管侵犯(MVI)、肝外扩散(EHS)和ECOG PS1】结果表明，四种药物的PFS无统计学差异。
研究讨论
1
总生存率：瑞戈非尼和卡博替尼是HCC患者比较好的选择。在亚组分析中发现，与安慰剂相比，卡博替尼、瑞戈非尼和雷莫卢卢单抗显著延长AFP>400ng/ml患者的生存期。帕博利珠单抗组AFP分级为>200mg/ml，因此帕博利珠单抗对AFP>400mg/ml患者的疗效尚不清楚。然而，当这些药物相互比较时，在总生存率上没有统计学意义。
2
治疗期间的AEs：四种药物之间各级或3~4级AEs的比率以及因AEs而停药的比率没有显著差异，尽管雷莫芦单抗的AEs发生率最少。
3
局限性：首先，每个研究的纳入标准不同会导致偏差。其次，使用的疗效评价指标也有所不同，卡博替尼、雷莫芦单抗、帕博利珠单抗组的评价标准是RECIST.v1.1，瑞戈非尼研究的评价标准是mRECIST；使用不同的评估工具很可能在治疗效果上产生一些偏差，不仅限于ORR，而且对无进展生存期方面也有影响。最后，目前的研究缺乏药物之间的直接比较，因此无法获得直接证据，以便进行深入的统计分析。
总结
2020 CSCO指南中，瑞戈非尼和帕博利珠单抗仍然以Ⅰ级专家推荐（1A 类证据）稳居肝癌二线治疗，卡博替尼Ⅱ级推荐从1B类证据变为1A类证据，与雷莫芦单抗平起平坐。除了上述研究中的三款药物，2020 CSCO指南中，阿帕替尼也作为Ⅰ级专家推荐（1A 类证据）用于晚期肝癌二线治疗，在2020年ASCO公布了阿帕替尼片二线治疗晚期肝细胞癌患者的Ⅲ期临床研究的结果，与安慰剂相比，阿帕替尼组显著延长mOS（8.7 vs 6.8个月）和mPFS（4.5 vs 1.9个月）。
根据本项荟萃研究可以看出，相对于其他药物，瑞戈非尼已进医保，阿帕替尼疗效优异，这两款药物是国内患者比较好的选择；而雷莫芦单抗不良反应最少，对于一些体能状况不是很好的患者来说，可以考虑选择雷莫芦单抗！此外，除了靶向治疗，联合治疗也是不错的选择，多款靶免/化免联合方案（O+Y/卡瑞利珠单抗+阿帕替尼/卡瑞利珠单抗+化疗）也已入选2020 CSCO指南，患者可以根据自身情况进行选择，得到最大的临床获益！
参考文献：
Comparing the efficacy and safety of secondline therapies for advanced hepatocellular carcinoma: a network meta-analysis of phase III trials
2020 CSCO指南
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