肺癌新一轮靶点崛起！更多患者可用靶向！
// 前言：
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靶向是我们在肿瘤治疗中能为患者朋友带来的高效低毒的成功治疗模式，但是可用人群有限。可能是我们的基因检测技术还无法探知，或是我们医药研发还不能开发出有效药物。但仅近几年，随着检测、药物研发的突飞猛进，为我们带来了更多可用的靶点治疗。今天就为读者朋友盘点一下，新一轮靶点及其治疗药物。
下图为目前常用的肺癌治疗靶点：EGFR/ALK/ROS1/RET/BRAF/MET/NTRK。
新型靶点崛起
1.KRAS靶点
KRAS在25%-33%的肺癌患者中发生。 是肺癌中常见的几大突变之一。一旦成为可用靶点意义巨大。
在KRAS突变亚型中，G12C、G12V、G12D三种亚型最为常见，突变率分别为40%、19%、15%。且从免疫角度来看，KRAS突变的患者的PDL1和TMB表达水平高于整体水平，也提示KRAS患者对于免疫治疗也是适用的。那在靶向方面呢？
比较有希望的两款KRAS新药就是Sotorasib（AMG510）和MRTX849，针对于G12C突变亚型肺实体瘤患者分贝能达到32.2%和50%的有效率。
在KRAS G12C突变的肺癌患者中，Sotorasib（AMG510）和MRTX849可分别获得54%、43%的有效率！非常不错的数据。但是仅是针对G12C位点突变。
当然，目前全球也有在研发泛KRAS突变的靶向药物，具体可见
2.EGFR 20INS
EGFR 20ins突变是目前已上市EGFR靶向药都束手无策的一种突变类型。4%-10%的患者可以出现。
而针对该靶点，近两年也有重大突破。最经典的就是Mobocertinib（TAK788）和JNJ6372，分别能获得56%、30%有效率。除此波奇替尼和奥希替尼160mg也有一定的有效率。EGFR20ins也成为了可用药靶点。
（目前正在招募EGFR20ins突变的JNJ-372的临床试验，有需要患者可以文末报名）
3.HER2靶点
HER2靶点在肺癌很早就有发现，但由于可用的药物如阿法替尼、赫赛汀、拉帕替尼等效果并不佳，因此一直不被重视而被归为化疗范畴。但是，近几年一款神药DS-8201的出现，为HER2突变/高表达的实体瘤患者（包含肺癌、乳腺癌、胃癌、肠癌）带来新高疗效，使HER2靶点强势崛起。DS8201治疗HER2突变的肺癌患者，可以获得61.9%的有效率。
4.HER3靶点
听多了EGFR(HER1)和HER2，患者朋友甚少闻及HER3，HER3是前两个靶点的同族兄弟，既往并不受重视。但近几年有效药物的出现，使HER3靶点也跃跃欲试，且瞄定的方向非常有意义。研究发现，40%多的EGFR靶向耐药后的患者会出现HER3的过表达，因此HER3靶点成为EGFR靶向耐药后的解决方法之一。在今年的ESMO大会上，靶向新药U3-1402治疗EGFR靶向治疗耐药的患者，其中83%是奥希替尼耐药患者，有效率达到25%。而目前U3-1402已经开展了与奥希替尼联合的临床研究。HER1+HER3的火花有多大，拭目以待！
5.NRG1靶点
NRG1融合在3%的NSCLC中检出，其结合在HER3上。新药MCLA-128是一种HER2/HER3的双抗药物。在一例NRG1融合的肺癌患者中，可使肿瘤肿瘤提及减少41%。同样的成功也在其他2例胰腺癌上重复。目前2期的篮氏研究正在开展。除此，阿法替尼也有案例报道可以对NRG1靶点具有成功的治疗疗效。
6.TROP2靶点
TROP2是近两年发现的一种新型的泛癌种靶点，其靶向药物IMMU-132已经获批用于三阴乳癌患者，不要求患者TROP2的表达。在肺癌上同样做出成绩，且横跨非小细胞肺癌和小细胞肺癌。一项单臂多中心的试验分析了47例经治的NSCLC患者，接受IMMU-132药8mg/kg或10mg/kg治疗。纳入的患者都经过多方案治疗失败，既往接受过的中位治疗线数为3。有7%患者是EGFR突变。有32%患者接受过EGFR靶向治疗，33%患者接受过PD1/PDL1免疫治疗。结果显示，67%的患者都出现了肿瘤缩小，ORR为19%，中位DOR（反应持续时间）为6个月。DCR（疾病控制率）为68%。
总人群的中位PFS为5.2个月，中位OS为9.5个月。在18例既往接受过PD1/PDL1单抗的患者中，ORR为14%，DCR为50%，5例疾病控制时间持续了4个月以上。
IMMU-132治疗小细胞肺癌的疗效在一项Ⅱ期临床试验中进行了验证。研究者共招募了53名晚期转移性小细胞肺癌（mSCLC）患者，这些患者此前平均接受过2种疗法的治疗，其中包括含铂一线治疗，但之后都产生了抗性。在50例可用于评估的患者中，60%的患者肿瘤缩小了。7例患者肿瘤缓解，ORR为14%，21例患者疾病稳定，中位缓解持续时间（DOR）为5.7个月，临床获益率为34%，中位PFS为3.7个月，中位OS为7.5个月
在临床上，NSCLC与SCLC的治疗一直是分庭抗礼，而二者都对IMMU-132显示出良好的应答和临床效果，可喜可贺。
临床案例：64岁铂类化疗进展后的SCLC患者，使用IMMU-132治疗2个月后，肿瘤缩小了50%。
TROP2的另一款靶向药物DS-1062也在肺癌进行了I期的研究结果，获得了27%的有效率，目前II期临床研究正在开展。