NCCN指南七大癌种更新！追新2019肿瘤诊治前沿
2019年3月21日-23日，第24届NCCN年会在美国奥兰多举行。作为受国际公认的肿瘤规范标准，NCCN本次会议内容备受瞩目，会议上更是详细讲解了各大癌种的指南更新重点及临床指导意义。各大肿瘤的NCCN理念多出更新，其中在非小细胞肺癌的指南更新讨论上，PDL1表达再次成为焦点。小编今天整理会上重点，引领大家观览各大癌种NCCN指南的最新诊治推荐及重点更新。
非小细胞肺癌
PDL1水平为一线治疗关键
大会上，针对非小细胞肺癌（NSCLC）的指南更新，主要讨论了PDL1表达水平在一线治疗方案选择中起到关键的作用。在keynote024试验中，在PDL1表达≥50%的NSCLC患者中，与化疗相比，K药（pembrolizumab）单药的中位OS（总生存期）延长了一倍以上，因此PDL1水平是免疫疗效的预测因素，如果PDL1表达＜50%，治疗决策取决于组织类型（鳞癌还是非鳞癌）。Matthew Gubens教授对不同PDL1水平的指南推荐用药方案进行详解。
1.Keynote010数据：PDL1表达的人群划分为何？
先解答下患者最关注的问题。很多人可能会问，高PDL1表达虽然用PD1效果很好，但NSCLC中PDL1高表达的患者比例究竟有多少？自己有多大几率成为幸运儿？keynote010研究共检测了2222例NSCLC患者的PDL1水平，结果如下表。
结果显示，PDL1≥1%的患者占了过半，PDL1≥50%的患者也有28%，几乎占了三分之一，说明可从PD1获益的人群还真不少。以下细说疗效。
2.PDL1表达≥50%，Keytruda单药作为NSCLC一线优选治疗
当PD-L1表达≥50％ 时，K药单药作为NSCLC的一线治疗优先推荐。该指南适用于腺癌和鳞状细胞癌，不过对于EGFR或ALK突变的患者，应接受靶向药物而非免疫。 FDA于2016年10月批准了K药一线治疗PD-L1≥50%，EGFR和ALK突变均为阴性的晚期NSCLC。
NCCN指南的推荐是基于III期KEYNOTE-024试验，在PD-L1表达≥50％且ALK或EGFR阴性的NSCLC患者中，与化疗相比，K药的中位OS增加一倍以上。PD-1抑制剂的中位OS为30.2个月，而化疗仅为14.2个月，死亡风险降低37%。
根据Gubens教授的建议，在PD-L1水平≥50％的NSCLC患者中，Keytruda单药是一线免疫治疗的首选推荐。
3.PD-L1 <50％
NCCN指南不推荐K药单药作为PD-L1状态<50％的NSCLC患者的一线治疗。FDA正在审查Keytruda单药一线治疗PDL1≥1%的晚期非鳞状或鳞状NSCLC患者，且无EGFR或ALK基因异常。该申请是基于III期KEYNOTE042试验的结果，对于PD-L1≥1%的晚期NSCLC患者，Keytruda单药一线治疗的中位OS为16.7个月，而标准化疗仅为12.1个月。在PD-L1状态为1％--49％患者的探索性分析总，K药组的中位OS为13.4个月，化疗组为12.1个月。FDA预计在2019年4月11日之前作出决定。
① 非鳞癌
对于PD-L1 <50％的非鳞状晚期NSCLC患者（ECOG 0-1），NCCN指南推荐K药+培美曲塞+顺铂/卡铂作为一线治疗的首选方案。
该推荐是基于III期KEYNOTE-189试验，结果显示，在EGFR/ALK突变阴性的NSCLC患者中，K药+培美曲塞+顺铂/卡铂可降低51%的死亡风险。K药组还没有达到中位OS，化疗组的中位OS为11.3个月。Keytruda组的12个月OS率预计为69.2%，而化疗为49.4%。在各个PD-L1亚组，均可观察到OS获益，PD-L1<1%的12个月OS率为61.7% vs. 52.2%；PD-L1为1%--49%的12个月OS率为71.5% vs. 50.9%；PD-L1表达≥50%的12个月OS率为73.0% vs. 48.1%。
基于该结果，2018年8月FDA批准K药联合培美曲塞和卡铂一线治疗EGFR/ALK突变阴性的非鳞NSCLC患者。
Gubens表示，对于不能服用培美曲塞的非鳞状NSCLC患者，可将Tecentriq与bevacizumab、卡铂和紫杉醇联合使用，作为晚期非鳞状NSCLC患者的一线治疗药物（排除EGFR/ALK突变的患者），指南上为1类推荐。
FDA于2018年12月批准了该方案。此批准是基于III期IMpower150试验的结果，与贝伐单抗+卡铂+紫杉醇相比，阿特珠单抗（T药）+贝伐+卡铂+紫杉醇方案将晚期EGFR/ALK野生型NSCLC患者的死亡风险降低了22%。治疗组和对照组的中位OS分别为19.2个月和14.7个月。此外，免疫四药联合组组24个月的OS率为43%，贝伐+化疗组为34%。
②鳞状癌
对于鳞状NSCLC患者，一类推荐是K药+卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇。基于KEYNOTE-407试验的结果，FDA于2018年10月批准了该适应症。结果表明，与单纯化疗相比，K药联合化疗可使晚期NSCLC患者的死亡风险降低36%。K药联合治疗中位OOS为15.9个月，而单纯化疗的中位OS为11.3个月。OS的延长与PD-L1的表达水平、紫杉烷的选择、年龄、性别和ECOG的表现无关。
4.小结
随着近期PD1/PDL1单抗的NSCLC数据不断输出，本次会议再次强调了免疫预测因子——PDL1表达的重要性。以PDL1水平为分界，而临床一线用药也即将开展出全新的治疗选择模式。
结直肠癌
新方案更新，多个靶向治疗进阶
晚期肠癌的诊治，NCCN指南也有不少更新，而且重点多。
1.帕尼单抗联合三药化疗，首次写入指南
Wells A. Messersmith教授表示，对于KRAS、NRAS及BRAF均野生型的、原发灶位于左侧的晚期肠癌，指南新增mFOLFOXIRI（氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康）+帕尼单抗（EGFR靶向药，panitumumab）一线治疗方案。一项II期试验纳入了96例晚期结直肠癌患者，相比于mFOLFOXIRI三药化疗，再加上靶向药帕尼单抗，可以将有效率从54.5%提高到85.7%，几乎是100%的控制率。
2.免疫治疗用于MSI阳性的肠癌一线治疗
对于MSI-H或者dMMR的肠癌患者，如果不愿意用化疗或者不耐受化疗，指南第一次允许可以考虑直接上免疫治疗。可选方案包括K药、O药或者O药联合伊匹单抗，均为2B类推荐。
3.三药联合用于BRAF突变的肠癌
BRAF突变的肠癌，是所有肠癌里最难治的一种。NCCN指南这次更新了两个二线治疗方案：
①达拉菲尼（BRAF抑制剂）+曲美替尼（MEK抑制剂），联合帕尼单抗或西妥昔单抗三药治疗；
②encorafenib（BRAF抑制剂）+binimetinib（MEK抑制剂），联合帕尼单抗或西妥昔单抗三药治疗。这个推荐主要基于III期的BEACON试验，30例BRAF V600E突变晚期结直肠患者接受encorafenib+binimetinib+西妥昔单抗的中位PFS为8个月，中位OS为15.3个月，ORR为48%，3例患者达到了完全缓解。
4.拉罗替尼用于NTRK融合突变
Larotrectinib（拉罗替尼）现为NTRK基因融合阳性结直肠癌患者的二线治疗选择。2018年11月FDA就已批准拉罗替尼治疗NTRK融合的实体瘤患者，结直肠癌也不例外。2018年发布在新英格兰杂志上的研究中，共有4例结直肠癌患者，1例有疗效。
卵巢癌
贝伐单抗、奥拉帕尼应用前景佳
NCCN最新指南更新推荐了贝伐单抗和PARP抑制剂的应用， 指明铂敏感、铂耐药患者的治疗方向，卵巢癌治疗形势明朗。以下为更新热点。
1.贝伐单抗联合化疗的一线治疗，延长PFS
根据III期GOG-218和ICON-7临床试验的数据，NCCN指南中规定，II-IV期卵巢癌患者一线治疗采用含贝伐单抗方案是系统性治疗的原则之一。这两项试验中，研究人员评估了卡铂/紫杉醇联合或不联合贝伐单抗治疗卵巢癌的疗效。
GOG-218是一项三臂试验，其中一组患者在一线治疗后接受了一年的贝伐单抗维持治疗。结果发现，贝伐单抗组的中位PFS比单纯化疗组延长（14.1vs10.3月，P <.001）。ICON-7是一项双臂试验，贝伐单抗联合治疗组的中位PFS也比单纯化疗组更长（19.9vs17.5月，P=.25）。在两项试验中，贝伐单抗组的总体中位OS没有改善，但ICON-7试验中高危疾病患者接受贝伐单抗治疗，OS相比对照组延长了8个月；GOG-218试验也有类似的结果。
2.对于铂敏感患者，NCCN指南补充推荐贝伐单抗的维持治疗
铂敏感患者，即化疗后完全缓解，≥6个月复发的患者，NCCN治疗建议铂类化疗，并可以考虑PARP抑制剂或贝伐单抗的维持治疗。贝伐单抗的推荐是基于一项Ⅲ期的OCEANS试验和一项Ⅲ期的GOG-213试验。在OCEANS试验中，贝伐单抗+卡铂+吉西他滨相比卡铂+吉西他滨，中位PFS显著延长。在GOG-213试验中，贝伐单抗+卡铂+紫杉醇相比卡铂+紫杉醇，中位OS显著延长。
3.对于铂耐药患者，NCCN指南提出贝伐单抗的前景
最近一次铂类化疗后6个月内复发的患者，符合铂耐药的标准。NCCN指南列出了5种含贝伐单抗方案作为铂耐药患者的潜在选择:
①环磷酰胺(口服)+贝伐单抗，
②脂质体阿霉素+贝伐单抗，
③周方案紫杉醇+贝伐单抗，
④拓扑替康+贝伐单抗，
⑤贝伐单抗单药。
AURELIA研究评估了上述的3种方案的疗效，贝伐单抗加紫杉醇组的PFS中值为9.6个月，而贝伐单抗加拓扑替康组为6.2个月，贝伐单抗加紫杉醇加聚乙二醇脂质体阿霉素组为5.1个月。
4.PARP抑制剂维持治疗BRCA突变的卵巢癌
对于II-IV期卵巢癌患者，NCCN推荐奥拉帕尼作为BRCA1/2胚系突变或体系突变的维持治疗。
SOLO-1试验入组了7例铂敏感的BRCA胚系或体系突变的卵巢癌患者，随机分配到奥拉帕尼组或安慰剂组。结果显示，奥拉帕尼组的中位PFS还没有达到，安慰剂组的中位PFS为13.8月，P<.0001。
标准化疗组的3年PFS率为26.9%，奥拉帕尼3年PFS率为60.4%。“随着奥拉帕尼超过2年的维持治疗期，奥拉帕尼提高了50%的治愈率，时间会证明一切” 俄亥俄州立大学哥伦布分校妇科肿瘤教授O’Malley表示。
5.PARP抑制剂维持治疗铂敏感卵巢癌
根据NCCN指南推荐，铂敏感卵巢癌患者的维持治疗方案包括贝伐单抗或PARP抑制剂。这项推荐基于ARIEL-3（卢卡帕尼）、NOVA（尼拉帕尼）和SOLO-2（奥拉帕尼）三项试验结果。在这3项试验中，无论患者有无gBRCA突变，PARP抑制剂组的中位PFS均显著优于安慰剂组。
展望：
O’Malley教授表示，多年来NCCN指南指出，所有卵巢癌患者都应当积极考虑基因检测和咨询，今年，我们要更进一步，所有患者都应该检测种系BRCA突变。最新的NCCN指南指出，卵巢癌患者复发时，应当进行有效的分子检测，包括BRCA突变、微卫星不稳定性、DNA错配修复蛋白和同源重组缺陷等。
肾癌
多种免疫新方案进阶一线，各线可选方案多
1.危险度分类重新划分，新免疫联合法即将进击一线
2019肾癌指南对危险度进行重新划分，将2018年的“低危或中危”为一类、“高危”为一类的划分法重新定义为“低危”为一类、“中危或高危”为一类。（注：危险度的分法为0个危险因子=低危，1-2个危险因子=中危，≥3个危险因子=高危；危险因子包括KPS评分＜80%，LDH＞1.5倍正常上线，血红蛋白低于正常低限，矫正血清钙＞10mg/dL及未行肾脏切除术）。Eric Jonasch教授表示，这项更新主要基于checkmate214研究，结果发现低危患者用舒尼替尼（sunitinib）的疗效优于O药（opdivo）联合伊匹单抗（yervoy），以下将细谈。但是，随着近期K药（keytruda）+阿昔替尼（axitinib），以及avelumab（bavencio）+阿昔替尼（axitinib）两项试验结果的公布，NCCN指南一线治疗或将重新撰写，而这种新危险度分类也有可能会有动态变化。
2.低危患者一线考虑舒尼替尼+帕唑帕尼
对于晚期透明细胞肾癌低危患者的一线治疗，指南上首推舒尼替尼（sunitinib）联合帕唑帕尼（pazopanib），中高危患者首推O药+伊匹单抗治疗。
3.近一年三项关键试验结果发布，多个免疫联合法进击肾癌
NCCN肾癌指南即将因为近期公布的免疫+免疫，以及免疫+靶向的三项重大试验结果发布而发生改变。
① O药+伊匹单抗
Checkmate214纳入了1096例晚期肾癌患者，一线接受O药+伊匹治疗，或舒尼替尼治疗。结果显示，中危及高危肾癌患者用O药+伊匹治疗的中位OS尚未达到，明显优于舒尼替尼的26个月。另外，中危及高危患者用O药+伊匹治疗的完全缓解CR比例为16%，ORR也明显优于舒尼替尼。不过，对于低危人群，舒尼替尼组的ORR及中位PFS都更佳。因此，指南更新中便以低危，及中/高危为划分界限，推荐不同的用药方案。
② avelumab+阿昔替尼
JAVELIN Renal 101研究纳入了886例初治的晚期肾癌患者，分别用avelumab（PDL1单抗）+阿昔替尼，或舒尼替尼治疗。结果显示，在560例PDL1阳性患者中的中位PFS为ave+阿昔13.8个月 vs 舒尼替尼7.2个月，总体患者的中位PFS分别为免疫联合组13.8个月 vs 舒尼替尼8.4个月。两组OS尚未达到。两组不良反应发生率相当。
③ keytruda+阿昔替尼
Keynote426对比了K药+阿昔替尼与舒尼替尼一线治疗861晚期肾癌患者的疗效。在中位12.8个月的随访时，K+阿昔组和舒尼替尼组的中位PFS分别为15.1个月和11.1个月，联合治疗组和单药治疗组的生存率分别为89.9%和78.3%（P<0.0001）。研究者在所有IMDC风险人群中均观察到治疗获益，且不受PD-L1表达情况的影响。联合组和舒尼替尼组分别有75.8%和70.6%的患者发生≥3级不良事件。
4.卡博替尼及K药单药的使用地位
CABOSUN研究显示，在中高危患者人群中，多靶药卡博替尼的一线疗效优于舒尼替尼，但未出现O药+伊匹那么高的CR发生率。
Keynote427研究的队列B结果显示，对于非透明细胞肾癌患者，K药单药可能将成为一线治疗的选择，试验中的ORR达到了24.8%，各组织亚组都见效。
5.二线可选方案众多
Eric Jonasch教授表示，二线治疗上多个药物都展现了OS获益，具体如何根据一线治疗方案来选择合适的二线方案仍无定论。目前指南上二线方案包括O药、卡博替尼以及乐伐替尼+依维莫司，临床选择后线方案应该根据患者疾病状态，其他共存疾病及既往治疗线数等等。
膀胱癌
免疫大展拳脚的时机
30余年来，尿路上皮癌的治疗格局鲜少有变化。近期随着精准治疗的发展，NCCN指南更新不断。特别是对于侵犯肌层的膀胱癌，顺铂为基础的化疗及化疗+放疗方案得到了推荐。另外，对于含铂化疗后进展晚期尿路上皮癌，出现了5类免疫治疗的填补。
1.K药获得后线治疗1类推荐
NCCN指南将K药作为卡铂/顺铂化疗后进展患者的二线治疗方案，为所有膀胱癌免疫治疗中的唯一一个1类推荐。
2.五种免疫治疗方案进击，守住膀胱癌后线
随着免疫治疗的横空出世，目前FDA已经批准了5种免疫检查点抑制剂在尿路上皮癌的适应症，改写了尿路上皮癌治疗新局面。最新NCCN指南上，五类免疫PD1/PDL1单抗都进阶后线推荐名单，打开了膀胱癌治疗新纪元。
五种免疫的疗效各有特殊，二线治疗疗效汇总如下图。
Thomas W. Flaig教授表示，目前免疫单药的有效率在20%-25%之间，有效率尚需提升，以满足大量患者对高效持久治疗方案的临床需求。对此，已有多种免疫+免疫（如PD1+CTLA4）的临床试验正展开，期待佳绩，希望免疫的兴起能打破30余年膀胱癌的僵局。
胰腺癌
强调基因检测重要性，辅助治疗可延长获益
Margaret Tempero教授表示，胰腺癌诊治的众多1事项未变，包括早期少症状及对化疗疗效不佳等。最新NCCN指南更新主要有以下三大块。
1.所有胰腺癌患者应考虑胚系基因检测
近十年的晚期胰腺癌基础治疗方案几乎不变，遵循FOLFIRINOX（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康及奥沙利铂）的原则用药。当中也做过改良，适用于体质差患者，如减少化疗药剂量、吉西他滨及白蛋白紫杉醇为另一方案。近期的潮流倾向于胰腺癌的家庭综合征、相关基因及相关风险的鉴别，包括BRCA1/2，PALB2及p16。因此，Margaret Tempero教授强调患者及家属进行胚系基因检测（胚系突变为遗传性基因突变，体系突变为后天出现），一方面可以指导用药；另一方面是在家庭成员已患有胰腺癌的情况下，如果自身测得BRCA突变，应进一步排查胰腺癌。
2.出现转移性病灶的患者应考虑分子检测
肿瘤治疗步入精准治疗时代，Margaret Tempero教授建议胰腺癌患者进行基因检测，BRCA突变可用PARP抑制剂，另外dMMR患者也常见于胰腺癌，可用免疫治疗。
①2019年2月，POLO三期试验公布结果，由阿斯利康及默克共研发的PARP抑制剂奥拉帕尼在维持治疗中成功减少疾病进展及死亡的风险（对比安慰剂）。该药物使用对象为BRCA突变胰腺癌患者，具体数据将在后期公布。
②K药在2017年获批用于MSI-H/dMMR患者，在获批试验中共有6例胰腺癌出现dMMR，他们的ORR为83%（5例），这类患者对免疫治疗敏感。
3.辅助治疗可以延长生存期
2017年，ESPAC4试验对切除后的胰腺癌患者使用吉西他滨联合卡培他滨维持治疗，相比于吉西他滨单药，中位OS成功延长了5个月，为28个月（P=0.032）。这项结果开启了首个维持治疗的成功道路。2018年ASCO会上报道了PRODIGE24/CCTGPA6研究结果，相比于吉西他滨单药，FOLFIRINOX维持治疗成功延长了OS（35m vs 54.4m），中位DFS（无疾病生存期）为治疗组21.6m vs 对照组12.8m，3年DFS率为39.7% vs 21.4%。另外，APACT三期试验结果显示，白蛋白紫杉醇+吉西他滨维持治疗可以延长OS，具体数据后续会议报道。
前列腺癌
基因检测扮演重要角色
NCCN指南围绕着基因检测进行了重要更新，包括强调了晚期患者或高危局部无转移患者的胚系基因检查，以及淋巴结或远处转移患者的体系基因检测。
1.进行基因检测，指导用药
主要基因检测包括MMR（包括MSH2,MSH6,MSH1及PMS2）及HRD，对二线/三线的治疗方案选择具有重大意义。
①对于MMR突变患者（占3-5%），可以用K药治疗。既往发表在新英格兰杂志的研究中，K药对MMR突变的有限率ORR大约为50%。近期一项单臂试验也证实了11例MMR突变的前列腺癌患者ORR可以达到50%左右。另外在keynote199试验中，K药治疗258例去势抵抗性前列腺癌的单药后显疗效为4%-5%。可知，MMR突变与否严重影响患者对PD1单抗的疗效，因此为了最大化获益，患者因进行基因检测。
②HRD基因突变包括BRCA2，BRCA1，ATM及其他基因，约占前列腺癌患者的20%-25%。这类患者可用PARP抑制剂如奥拉帕尼，卢卡帕尼治疗。但这两个药目前尚处于临床试验阶段，未获批。初步数据显示PARP抑制剂治疗BRCA1/2突变晚期前列腺癌的有效率可以达到50%-70%，可期待。其他如ATM，CHEK2突变对PARP抑制剂的反应较低。
2.鉴别BRCA2胚系/体系突变，早期重点筛查前列腺癌
Emmanuel S. Antonarakis表示，患者一旦发现以上基因突变，建议进行唾液或血液鉴别突变是否来自遗传，这对患者的直属亲人意义特别重大。假如前列腺癌患者发现胚系BRCA2突变，该患者家庭成员得癌症的风险更高，应积极进行筛查。
参考文献：
1.https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx
2.https://www.onclive.com/conference-coverage/nccn-2019/pdl1-status-central-to-nccn-update-for-frontline-nsclc-immunotherapy
3.https://www.onclive.com/conference-coverage/nccn-2019/frontline-combos-poised-to-change-nccn-guidelines-in-advanced-rcc
4.https://www.onclive.com/conference-coverage/nccn-2019/germline-testing-emphasized-in-nccn-guidelines-on-pancreatic-cancer
5.https://www.onclive.com/conference-coverage/nccn-2019/nccn-guidelines-update-increases-role-of-genetic-testing-in-prostate-cancer
6.https://www.onclive.com/conference-coverage/nccn-2019/bladder-cancer-guidelines-showcase-advent-of-immunotherapy
7.https://www.onclive.com/conference-coverage/nccn-2019/parp-inhibition-strategies-refined-in-ovarian-cancer-guidelines
8.https://www.onclive.com/conference-coverage/nccn-2019/testing-treatment-options-added-to-nccn-crc-guidelines