重磅！FDA再批K药新适应症，非小细胞肺癌一线适用人群增至PDL1≥1%

昨晚，FDA官网更新，默沙东PD1单抗pembrolizumab获批用于不适合手术或放化疗的III期及转移性NSCLC的一线治疗，患者必须满足没有EGFR或ALK突变并且按照FDA批准的方法检测PD-L1 TPS(Tumor Proportion Score) ≥1%。免疫单药一线适用人群进一步扩大。开启肺癌免疫扩展的新里程！

获批依据，疗效几何

keynote042研究

KEYNOTE-042研究入组了PDL1表达≥1%的初治晚期NSCLC患者，排除EGFR/ALK突变。入组患者随机分配接受K药200mg q3w或卡铂联合紫杉醇/培美曲赛治疗。共分析了1978例患者。

结果显示：

（1）总生存OS方面：整体患者（PDL1≥1%的患者）中，K药治疗组中位OS为16.7个月，标准化疗组OS为12.1个月，有4.6个月的延长，差异具有统计学意义，达到试验的主要目的，证实免疫在PDL1≥1%患者优于化疗的趋势。而且这种优势随着PDL1表达的增高而愈加明显，比如在PDL1≥20%的患者中，两组中位OS分别为17.7m vs 13.0月，统计学差异明显。继续提高到PDL1≥50%的患者中，K药组的中位OS明显优于化疗组（20.0m vs 12.2），产生了8个月的生存优势。再次证明免疫治疗在高PDL1表达人群中的强势疗效。

上图为不同PDL1表达患者的OS分析

（2）无进展生存PFS方面：两组患者PFS分别为5.4：6.5个月，无统计学差异。在这一指标上并不是很完美。 只在PDL1≥50%的患者免疫治疗组有获益，7.1m vs 6.4m。

（3）有效率ORR方面：两组人群的有效率分别为27%，无统计学差异。与PFS相似。在PD-L1≥50%的患者中，K药组和化疗组ORR分别为39%和32%；PD-L1≥20%患者中，ORR分别为K药33% vs化疗29%。

（4）安全性方面：K药治疗组整体不良反应是63%：化疗组90%，需要临床介入的3-5级的不良AE是18%：化疗41%。免疫治疗展示出更加安全的不良反应指标属性。不过在导致治疗中止的比例上（9%：9%）及导致患者死亡的比例上（2%：2%），两种治疗方式旗鼓相当。提示免疫的毒副反应虽然和缓但特异，需要临床重视。以乏力、甲减、皮疹等为主，血象影响很小。

获批意义，临床影响

受益人群扩增，格局平衡打破

以PD1为典型的免疫药物进入肺癌临床最初以二线及之后的治疗为主。在一线获得成就较少，只有K药可以单药用于PDL1≥50%的晚期非小细胞肺癌患者，而这类患者占比非常低，27%左右。剩下的患者除去20%-30%的靶向治疗的患者，仍然需要接受化疗的治疗。形成了三分天下的局面。

而此次适应症的获批，有望打破这一平衡，将既往只能接受化疗的人群中1%-49%PDL1表达率的晚期NSCLC患者归拢于免疫治疗线路上，使初治就能得到单药免疫治疗的人数增至整体晚期NSCLC人数的40%-50%左右。临床随后确诊的晚期非小细胞肺癌患者，需进行EGFR/ALK基因检测及PDL1检测，按照不同情况归属不同治疗。

而免疫治疗自上市以来给临床的感觉或者优势有两点：（1）不良反应整体小，这在上述研究数据中已经非常明显，特别是对血象的影响较小，因此为患者的体质预留了很大的空间。（2）整体生存优势更大，也就是OS数据是免疫治疗的一大特色，对患者的生存延长切实有益。

因此该适应症的扩大无疑是个好消息，晚期肺癌患者带来新的治疗选择。

继续探索

临床应用建议

（1）在上述042研究中，虽然主要指标OS达到研究终点，但是细究1%-49%人群患者OS与化疗组相比无统计学差异，PFS和ORR上获益也牵强，提示这部分患者使用免疫的疗效不差于化疗，或与化疗相当。因此，化疗和免疫均为此类患者的可选治疗。但是是否其中仍可细致分属，需要临床进一步探索。

（2）上述的数据还延伸中一个问题，即此次的获批虽然给患者一个新的选择，但是并未得到ORR上得到有效提高。在这方面的努力仍需进行。

（3）在keynote042研究中，免疫治疗组的设计是患者接受K药每3周一次治疗至进展或治疗满35周期，这种需要大量资金支持下的治疗模式在临床应用起来还是需要很多政策的支持。也期待K药能有降价举措。

参考文献：

1. https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm635857.htm