肝癌新方案尝试：化疗联合PD1单抗亮相2018CSCO

原发性肝癌是我国第四大高发常见肿瘤，晚期HCC患者一线标准治疗药物少，客观缓解率低，且生存获益有限，缺乏高效安全和广泛应用的标准治疗，不能满足临床需求。目前，对于晚期HCC已经在PD-1治疗方案上初步显示出较好的有效性和安全性——客观缓解率高、缓解时间持久及生存期延长。

卡瑞利珠单抗作为人源化抗PD-1 IgG4单克隆抗体，能够高效阻断hPD-1与hPD-L1的结合，有效激发PBMC扩增和干扰素释放，在小鼠模型试验中已展现出优异的抗肿瘤效果。秦叔逵教授牵头开展了该抗体联合FOLFOX4方案一线治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期临床试验。

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晚期肝细胞癌系统治疗数据概览

肝细胞癌一线治疗时，可以选择索拉非尼、仑伐替尼、FOLFOX4化疗方案，然而索拉非尼的有效率仅仅为6.5%，患者总生存期为12.3个月；仑伐替尼的有效率相对高些，然而也只有18.6%，患者生存期为13.6个月；FOLFOX4化疗方案疗效不如人意，有效率仅仅为8.6%，生存期5.9个月，远远低于索拉非尼和仑伐替尼。

肝细胞癌二线治疗时，可以选择瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫卢单抗，其中雷莫卢单抗有效率只有4.6%，卡博替尼有效率只有4%，瑞戈非尼的有效率稍高些，有11%，然而远远达不到我们需要的疗效。

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肝癌的免疫治疗新时代

当今最火热的肿瘤治疗方式当属肿瘤免疫治疗。免疫检查点抑制剂靶点PD-1、PD-L1、CTLA-4已经被广泛研究，且被证实在多种肿瘤治疗领域有效。2017年FDA批准了Nivolumab用于HCC的二线治疗，迈出了肝癌免疫治疗的第一步。

T细胞对肿瘤细胞的免疫反应包括多个步骤的协同作用，每个步骤涉及多个调节点，PD-1/PD-L1通路作为抗肿瘤免疫反应终末步骤的限速步骤，是联合治疗的基石。而化疗可诱导肿瘤免疫细胞发生免疫原性死亡，释放肿瘤抗原，同时干扰肿瘤细胞的免疫逃逸机制。

在以上的NSCLC试验数据中，可以看出PD-1/PD-L1抗体联合含铂化疗一线治疗NSCLC可以显著增强疗效，相对单纯化疗，延长生存期、PFS，显著提高有效率。由此我们是否可以类比这种联合治疗方案在肝癌的疗效呢？

SHR-1210是恒瑞公司研发生产的人源化抗PD-1 IgG4单克隆抗体，在恒瑞公司的支持下，秦叔逵教授牵头开展了SHR-1210联合FOLFOX4方案一线治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期临床试验。

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试验设计

这是一个多中心的、单臂的Ⅱ期试验，患者接受SHR-1210+FOLFOX4联合治疗，主要研究终点为ORR，次要终点为DoR、DCR、TPP、OS和安全性。

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患者基线特征

中位年龄为53岁，90.6%的患者为男性，62.5%的患者AFP≥400ng/mL，84.4%的患者处于C期（BCLC)，96.9%的患者处于A级（Child-Pugh），HBV+的患者占78.1%。

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试验结果

有效率ORR为27.3%，疾病控制率DCR达到72.7%之高！

中位至缓解时间为2.04个月，中位缓解持续时间尚未达到，有4例患者仍在持续缓解之中，疗效喜人。

中位至疾病进展时间、中位无进展生存期和中位总生存期均未达到。

常见的不良反应为：白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低、贫血、食欲下降、皮肤反应性毛细血管增生症、恶心、发热等。

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总结

卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4具有协同增效抗肿瘤的作用，且无叠加毒性，ORR为27.3%，DCR高达72.7%！为进一步扩大数据和验证疗效，将继续开展Ⅲ期临床试验。

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