巧用PD1让靶向治疗复敏？！真实案例，O药与TKI交叉用竟成功逆转EGFR多线耐药！
靶向治疗终会耐药。对于EGFR突变患者而言，在3代TKI耐药后都会面临无药可选的困境，只能转归化疗。从现有的研究证据来看，更不支持这些患者使用免疫治疗，原因是疗效低、毒性大，容易超进展。惊讶的是，近期在JTO上新发的一篇案例分享却打破了这种常规“共识”，EGFR突变患者不仅安全的在后线使用了PD1单抗，而且还能促使患者对靶向治疗再次敏感！如此新奇的免疫序贯靶向治疗成功案例，大家一起看看。
案例一
EGFR突变患者TKI多线耐药后用O药，再序贯厄洛替尼+贝伐单抗成功逆转脑转移！
一39岁女性亚裔患者，无吸烟史，晚期（IV期）肺腺癌，EGFR-19del阳性，进行了脑转移大病灶切除术后序贯立体定向放疗（SRS）。
2016年4月，患者一线使用2代TKI（靶向药）阿法替尼治疗，10个月后（2017年2月）疾病进展，并且出现T790M突变，遂用3代TKI奥希替尼治疗。
5个月后，左侧淋巴结复发，改用培美曲赛+顺铂+贝伐单抗治疗。
2018年2月再次进展，患者再次使用奥希替尼后，改用PD1单抗O药（nivolumab，Opdivo）治疗，3个月后脑MRI显示多发脑转移灶。
此时患者已经历多次耐药，治疗可选方案极少。2018年9月，决定用1代TKI厄洛替尼（特罗凯）联合贝伐单抗作为六线治疗方案，1个月后多发脑病灶几乎全消失。
左图为用O药治疗3个月后脑MRI显示多发转移，右图为启用厄洛替尼+贝伐单抗治疗1个月后脑MRI下多发转移灶明显消失
案例二
EGFR罕见突变患者后线用O药治疗后再挑战阿法替尼，生存时间突破6年！
另一64岁女性亚裔患者，无吸烟史，晚期（IV期）肺腺癌，EGFR-L891Q突变（罕见突变），于2012年12月接受紫杉醇+卡铂+贝伐单抗治疗。
10个月后换用吉非替尼，之后肺部转移灶复发，换用培美曲赛+卡铂化疗。
患者化疗复发后，先后用了阿法替尼、再使用培美曲赛+卡铂、厄洛替尼+贝伐单抗等多种方案。
2018年10月，患者使用O药作为九线治疗。
肺转移灶进展后，患者于2018年11月再次挑战阿法替尼，14周后肺转移灶明显缩小、减少。
左图为O药治疗后出现多发肺结节影，右图为再挑战阿法替尼1个月后两肺野的多发转移灶减少
分析：这是多线耐药患者用O药序贯EGFR-TKI治疗起效的全球首次案例报道。从以上治疗成功的案例可以看出，两个患者存在多个共性：
①性别相同（女性）；
②不吸烟；
③O药耐药后1个月就给予EGFR-TKI治疗；
④既往都用过抗血管生成药贝伐单抗；
⑤都是TKI耐药患者。
不过，目前也无法断定这些特点是否是O药序贯EGFR-TKI治疗有效的原因，只能作为初步参考及日后进一步开展临床试验的背景依据。
原作者指出，除了以上2个报道的案例，他们团队还在另外4例患者进行了O药序贯EGFR-TKI的治疗方案，2例达到部分缓解PR及疾病稳定SD。
总结
这次案例报道与既往小编写过的靶向治疗“再挑战”方式有很大的相似之处（可点击以下链接查看），都是在TKI耐药后先穿插其他治疗方案，进展后再次用回之前治疗有效的同一个TKI。不过，现有的TKI“再挑战”的穿插治疗大多都是化疗，而这次报道的是O药成功使TKI治疗复敏的成功个案，信息量更大，要知道EGFR突变常规都不推荐用PD1免疫治疗，不仅是疗效有限、副反应大，而且还有增大超进展发生的可能。以上PD1序贯TKI的模式给大家开阔了视野，提醒我们免疫、靶向的序贯/交叉方案可以灵活多变，在多线耐药后有时打破常规思路治病才能出奇制胜。
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参考文献：
Kyoichi Kaira et al. Drastic Response of Re-challenge of EGFR-TKIs Immediately After Nivolumab Therapy in EGFR-TKI–Resistant Patients.2019