近日，南京林业大学博士生陈先枭在该校饶卫东教授和新加坡国立大学许民瑜（Ming Joo Koh）教授指导下，在Nat. Commun.发表论文，报道了通过将镍催化剂与化学计量的还原剂相结合，从而实现具有8-氨基喹哪啶（8-aminoquinaldine）导向基的未活化烯烃的马氏选择性加氢烷基化（hydroalkylation）反应。同时，该方法使用易得的伯（仲）卤代烷烃作为氢化物和烷基供体。对于烯基酰胺与≥5个碳原子链长的区域反应，可通过远程加氢烷基化反应选择性地生成β-烷基化产物。此外，该反应具有优异的官能团耐受性，通过对相关药物分子前体的合成，进一步证明了该反应的实用性。相关研究成果发表在Nat. Commun.上（DOI: 10.1038/s41467-020-19717-6），南京林业大学博士生陈先枭为论文第一作者，新加坡国立大学Ming Joo Koh教授和Tao Yang博士为共同通讯作者。
（图片来源：Nat. Commun.）
由于烯烃具有低成本以及独特的反应性，已被广泛用于各类化学反应中，而向其π-体系中引入氢和碳是构建C-C键的有效策略。大多数的加氢烷基化反应常依赖于共轭体系（如1,3-二烯、苯乙烯、烯基硼酸酯和迈克尔受体），以提供高区域选择性。相反，对于未活化的脂肪族C=C键的反应，通常具有较差的反应性或区域选择性。尽管存在这些这些困难，但烷基取代的烯烃的反马氏（线性）和马氏（支链）选择性加氢芳基化均取得了显著进展。最近，研究人员也报道了通过Pd催化实现烯烃的加氢烷基化/加氢烯基化反应，从而获得相应的线性产物（Fig. 1a）。此外，通过Mn/Ni双重催化金属氢化物氢原子转移方法，或基于具有导向基团的烯烃的Pd催化剂体系，实现了马氏选择性加氢烷基化反应（Fig. 1b）。因此，仍需一种互补的催化方案，通过区域选择性的控制，实现未活化无环烯烃的支链选择性加氢烷基化反应。基于此，新加坡国立大学许民瑜课题组通过Ni催化还原体系，无需外部酸性或碱性添加剂，即实现脂肪族卤化物和不饱和酰胺的加氢烷基化反应（Fig. 1c）。此外，该策略易于合成各种重要的生物活性化合物的前体（1-3, Fig. 1d）。
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作者提出了镍催化还原加氢烷基化反应的可能机理（Fig. 2）。首先，Ni(0)配合物i与4与缔合，再与当量的卤代烷经卤素原子提取/自由基重组反应得到ii。此时，具有适当的空间或电子性质的导向基可能会诱导烯烃从ii中的金属中心解离，经β-H消除形成氢化镍iii，同时产生烯烃副产物。紧接着，iii通过区域选择性的β-氢化物的插入至C=C中，从而形成Ni(II)配合物iv。随后，用还原剂进行单电子还原后，形成Ni(I)配合物v，其再与第二当量的卤代烷反应生成vi。最后，vi经还原消除从而获得目标加氢烷基化产物5和vii，vii经还原转化为i，从而实现催化循环。值得注意的是，该反应中关键的中间体ii经iii转化为iv的速度要比ii转化为viii的速度快，这样才能抑制二烷基化加合物6的形成。研究初期，作者以β,γ-不饱和酰胺7a与1-碘丁烷8作为模型底物，对加氢烷基化的条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以Ni(PPh3)2Cl2（15 mol％）为催化剂，锰（1.5当量）作为还原剂，NMP作为溶剂，反应可获得90％的收率（分离收率为88％）的9a，并具有完全的支链选择性（entry 1）。
（图片来源：Nat. Commun.）
在获得最佳条件后，作者对脂肪族卤化物和链烯基酰胺底物进行了扩展（Fig. 3）。具有不同官能团的伯烷基碘（溴）化物均可顺利进行反应，从而以32-94％的收率和较高的区域选择性获得相应的支链产物9b-9w。值得注意的是，一些活性基团（如酯、烯酸酯、醛、烯烃、羧酸、醇、苯酚等）、酸/碱不稳定基团（如乙缩醛。硼酸酯等）、杂环以及生物活性分子（如舒巴坦和吲哚美辛）具有良好的兼容性。此外，仲烷基碘（溴）化物也可作为有效的试剂，以51-73％的收率获得相应的产物9x-9ab，作为以前报道的仲卤代烷低收率的互补。同样，具有1,2-二取代的β,γ-不饱和酰胺发生反应可形成相应的β-烷基化产物9ac-9ag。然而，具有1,1-二取代和三取代烯烃的酰胺无法顺利进行反应。
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紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Fig. 4）。首先，若将9y中的酰胺导向基团选择性除去，可以83％的收率获得酸11，其可作为合成治疗代谢性疾病药物1的关键中间体。若将9ah中的酰胺导向基团选择性地还原为醛12，再与苄胺13进行还原胺化反应并进行N-Boc保护，可得到14，其为抗癌药2的前体。若将9ai转化为氧化还原活性酯衍生物15，再与1-(苄氧基)-3-碘苯进行催化脱羧交叉偶联，可生成化合物16，其为抗癌药3的前体（Fig. 4a）。其次，对于≥五碳链长的烯基酰胺17，假设经连续的β-H消除/烯烃插入/加成，形成有机镍中间体ix，其经异构化形成相对稳定的五元镍杂环x，再经还原消除即可获得β-位产物（Fig. 4b）。因此，当使用具有末端和内部C=C键的γ,δ-不饱和酰胺与伯（仲）卤代烷烃进行远程加氢烷基化反应，均可顺利获得相应的β-区域异构体产物18a-18e，收率为47-82%。同样，对于δ,ε-不饱和酰胺也可进行相应的转化（18d和18f）。当使用6-庚烯酸衍生的链烯基酰胺时，反应以60％的收率得到β-烷基化产物18g。值得注意的是，当使用烯烃异构体混合物进行反应时，可以62％的收率获得β-烷基化产物18d。
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为了进一步了解反应的机理，作者进行了一些对照实验（Fig. 5）。首先，α,β-不饱和异构体7a’于标准条件下反应时，仅获得完全氢化的产物19，从而排除了在加氢烷基化之前发生烯烃异构化的可能性（Fig. 5a）。其次，通过7a的氘代实验表明，卤代烷起到作为氢化物和烷基供体的关键作用（Fig. 5b）。随后，通过自由基钟实验表明，还原性加氢烷基化通过溴提取/自由基重组的过程与催化性有机镍配合物发生反应（Fig. 5c）。最后，使用对映体富集的23进行反应时，获得外消旋的混合物9al（Fig. 5d）。
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总结：作者报道了通过使用卤代烷烃和还原剂锰，实现Ni催化未活化的烯基酰胺的支链选择性加氢烷基化反应，从而获得相应的β-官能团化产物。该反应具有广泛的底物范围、良好的官能团耐受性以及温和的反应条件等优点。对照实验表明，脂肪族卤化物具有氢化物和烷基供体的双重作用。此外，通过对相关药物分子前体的合成，进一步证明了反应的实用性。
