什么？！这类糖尿病不仅致聋，还只传女不传男…… | 大内“泌”探

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到底是个什么特殊类型？

随着糖尿病在当今社会的发病率越来越高，其越来越受到大众的关注。糖尿病可分为1型糖尿病、2型糖尿病（T2DM）、妊娠糖尿病及其他特殊类型的糖尿病。对于常见的糖尿病类型，临床诊断上较为容易，而有时，某些特殊类型的糖尿病非常“狡猾”，险些逃过了临床医生的“火眼金睛”。

来自中国医科大学附属盛内分泌科主任李玲教授通过一则病例，抽丝剥茧地让我们识别这个“狡猾”的疾病！

病例回顾

孙某，女，33岁，发现血糖升高6个月，产后2个月。

家族史：母亲患有糖尿病，发病年龄50岁，患病7年开始应用胰岛素；姥爷患有糖尿病，发病年龄80岁，单纯口服药；小姨患有糖尿病，41岁发病，单纯口服药；四个姑姑患有糖尿病，50岁左右发病，其中2人正在应用胰岛素。

现病史：备孕时曾测空腹血糖，正常；妊娠24周口服葡萄糖负荷试验（OGTT）诊断为“妊娠期显性糖尿病”，给予地特胰岛素注射液、门冬胰岛素注射液降糖，产前全天胰岛素总剂量30单位，产后胰岛素总量减为10单位，产后1个月后全部胰岛素停用；妊娠前高血压病史2年，最高150/100mmHg，未系统诊治；妊娠12周发现尿蛋白2+ ，诊断为“慢性高血压并发子痫前期”，应用拉贝洛尔降压；妊娠36周+5时因“重度子痫前期”，行剖宫产手术顺利分娩6.1斤正常男婴；产后自行停降压药，血压140~170mmHg/90~110mmHg之间。

查体：血压 178/110mmHg；心率 100次/分；面容及发育正常，身体质量指数（BMI）16 kg/m2；听力初步查体（手指摩擦音）无异常；无多毛、黑棘皮或多血质外貌及紫纹，无皮下脂肪萎缩，四肢肌力正常；无阴蒂肥大、头颈、心肺、腹部、四肢查体无异常。

入院诊断：糖尿病（分型待定）；糖尿病肾病（待查）；高血压（原因待查）；高血压3级（极高危）。
入院检查：

  • 1型糖尿病自身抗体系列；阴性；

  • 尿常规：pH 5.5；尿蛋白2+；红细胞、酮体、葡萄糖（-）；

  • 24小时尿蛋白定量：0.5g/d；

  • 心电图：窦性心动过速，心率101次/分；

  • 血乳酸：1.7mmol/L；

  • 血常规、便常规、肝肾功血脂、离子无明显异常；

  • 神经传导速度测定：未见神经传导异常；

  • 眼底检查：双眼底动脉硬化、左眼底出血。

图1. 患者入院后眼底检查结果
（图源李玲教授会议PPT截图）

  • 针对高血压的辅助检查：血钾正常（3.9~4.2 mmol/L）；醛固酮筛查：2次不同日，立位筛查肾素/醛固酮（ARR比值）<25；皮质醇系统绝对值、节律、午夜水平等均未见异常。肾上腺增强ct：左侧肾上腺体部稍增粗；肾动脉彩超：双肾动脉血流未见明显异常。

虽然患者症状和体征并未显示听力障碍，但在耳鼻喉科对其进行专业的听力测试时，发现患者双耳感音神经性聋。

图2. 患者的听力检查结果
（图源李玲教授会议PPT截图）

病例分析：综上，患者年轻、消瘦、糖尿病家族史中包含母亲和小姨，以及患者自身及其母亲均听力异常，这些特征通通指向一种与线粒体基因突变相关的糖尿病，于是对该患者进行了基因测试。结果不出所料，患者的基因确实发生变异，最终被诊断为“线粒体基因突变糖尿病”。 如果不是听力检查出了问题，很难让医生联想到“基因缺陷引起的糖尿病”！

图3. 患者的基因检测结果（图源李玲教授会议PPT截图）
基因缺陷和糖尿病，有啥关系？

单基因糖尿病是由单一基因缺陷引起的一类分子病因明确的糖尿病，通常以常染色体显性或隐性方式遗传。部分母系遗传（线粒体糖尿病），发病率低、确诊率低、临床异质性高，绝大多数属于特殊类型糖尿病，必须进行明确诊断。单基因糖尿病在临床上主要包括：青少年的成年起病型糖尿病（MODY）、新生儿糖尿病（NDM）（暂时性和永久性）、线粒体基因突变糖尿病、伴糖尿病的综合征。

线粒体基因突变的导致糖尿病的机制可能包括：

  • 能量（ATP）生成减少；

  • 呼吸链代谢和电子转运过程（ETC）受抑制，电子堆积于早期阶段，产生多量活性氧（ROS）的产生；

  • 长期暴露于ROS，导致线粒体和细胞内蛋白质，脂质和核酸的氧化损害；

  • 急性暴露于ROS可导致ETC复合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和三羧酸循环的某些成分和酶失活；

  • ATP产生减少，以及长期暴露于ROS，将会激活mt PTP（线粒体通透性转换孔），从而启动细胞凋亡。

线粒体突变糖尿病为何母系遗传?

线粒体基因为啥和妈妈遗传相关？因为精子和卵子结合的时候，卵细胞不仅为子代提供其核基因，也为子代提供其全部或绝大部分细胞质基因，而线粒体则是细胞质中的细胞器之一。

先前的研究发现，由于tRNALeu（UUR）基因突变及线粒体DNA大段缺失，将引起糖尿病及耳聋，称为母系遗传糖尿病伴耳聋（MIDD）。最常见的除了MIDD外，还有MELAS综合征（线粒体肌病、脑病、乳酸酸中毒和中风样发作）。所有线粒体DNA缺陷疾病中，有85%突变位点发生在线粒体UUR基因3243位核苷酸A-G突变处。

▎那么，临床上该如何发现线粒体基因突变糖尿病？该病常见的临床特征如下：

1. 起病范围11~68岁，多数为中青年；
2. 起病同普通T2DM或者糖尿病酮症酸中毒（DKA）；

3. 特征性改变：

  • 感觉神经性耳聋（常见）：经常先于糖尿病发生；

  • 眼病：黄斑疾病，约86%；与血糖控制好坏无关的视网膜病变；

  • 脑病：年轻卒中（MELAS综合征）、基底节钙化、脑萎缩、高信号损伤；

  • 肌病：运动后痉孪或虚弱；

  • 心脏病：心肌病、心脏自主神经病变、心肌梗死、心力衰竭；

  • 肾病：蛋白尿、肾脏实质或间质性损伤；

  • 胃肠道疾病：胃肠道植物神经病变；

  • 身材矮小、BMI常<20kg/m2。

故事继续……转变！母亲基因检测为阴性？

在一并将患者母亲的线粒体基因进行检测后发现，患者母亲的线粒体基因未见突变！既然母系遗传，为何“糖尿病”母亲基因检测为阴性？难道是基因检测方法错误？并非生母？

影响突变临床检出率的因素：样本的杂胞质程度。一个细胞可能含有数千个线粒体，而突变线粒体是随机分配到子代细胞内的，导致子代细胞间含突变线粒体数不等而形成杂胞质。杂胞质在机体不同组织的不同细胞中也有不同，通常在肌肉中较高（高达92%）；而白细胞含量最低，因此个别MIDD患者血细胞的基因检测是阴性的；其他样本如尿液和漱口水均有比白细胞更高的杂胞质性而应被用于MIDD的突变检测。
了解这些后，在此取患者母亲的尿液进行了基因检测，果不其然！母亲尿沉渣线粒体基因检测阳性，mtDNA 3243A-G突变!
实用！MIDD的治疗要点一览

二甲双胍是各类指南推荐为T2DM治疗的一线用药，而MIDD患者用药与T2DM患者治疗有所不同。

在MIDD患者未被明确诊断之前，易被误诊为T2DM而予以二甲双胍治疗；而二甲双胍通过抑制线粒体电子传递链复合物的功能，进一步降低MIDD患者线粒体功能；

  • MIDD应慎用二甲双胍及他汀类药物，以防出现乳酸酸中毒及肌病；

  • 确诊后应尽早使用胰岛素治疗；

  • 为了延缓耳聋的发生，应避免使用耳毒性药物如氨基糖苷类抗生素，也要避免过度噪音对听力的损伤；

  • 辅酶Q10是线粒体呼吸链上的电子载体，服用辅醇Q10理论上可改善MIDD患者的线粒体功能缺陷，延缓糖尿病和听力丧失的进程。然而作为目前唯一对因治疗的药物，辅酶Q10尚缺乏随机双盲对照研究证明其对MIDD的确切疗效。

注意！有这些特征的患者需警惕MIDD！

  • 起病早的、偏瘦的T2DM患者；

  • β细胞功能明显降低、需胰岛素替代的时间偏早出现的T2DM；

  • 伴神经性耳聋者；

  • 有母系遗传家族史；

  • 与糖尿病或高血压病程不符的微血管并发症；

  • 糖尿病患者伴有或其家族中有下列表现之一者：中枢神经系统、骨骼肌、心肌病、黄斑病变及视网膜色素变性、乳酸酸中毒；

  • 可疑的妊娠期糖尿病。

小 结

对于家族史中有母系遗传特征，以及体型消瘦的患者，切不可仅局限于临床症状或者体征，忽视其患有MIDD的可能性，应对患者进行专业的听力测试，将有利于突破病情诊断的瓶颈。

此外，可将MIDD基因筛查、尿沉渣基因检测作为首选的辅助诊断。总之，只有对特殊类型糖尿病也不轻易放过，才有利于提高糖尿病的整体检测率、糖尿病患者生存率！

注：本文整理自中华医学会糖尿病分会第二十四次全国学术会议（CDS 2020），来自中国医科大学附属盛内分泌科主任李玲教授的讲课内容。

本文首发：医学界内分泌频道
本文整理：莫奈
本文审核：徐乃佳
责任编辑：泡芙
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