子宫内膜增生性病变及癌前病变（一）

引言

实际工作中，子宫内膜活检标本占据了病理诊断的很大一部分。除某些专科单位外，大部分情况下临床最为关注的是确定有无恶性病变。美国阿肯色大学医学院（University of Arkansas for MedicalSciences）病理专家Mallinger、Quick在《Surgical Pathology Clinics》杂志撰文，从病理医师实际工作的角度出发介绍子宫内膜的良性及癌前病变。

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病理医师、妇产科医师、肿瘤科医师、病理学教师、外科医师、规培学员、在校医学生、患者、健康人群。

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临床病理实践中，对子宫内膜进行病理检查的情况最多见于子宫异常出血。毫无疑问，导致子宫异常出血的最重要原因应为恶性病变；但排除恶性病变后，还有很多良性及癌前病变，也有重要临床意义。作为病理医师，应识别出这些情况、并将其恰当归类，以为临床合理诊治提供重要信息。当然，需要注意的是，送病理检查的子宫内膜标本中，完全正常的情况也不少见。本次系列编译文章将从病理医师实际工作的角度出发，介绍子宫内膜的良性及癌前病变。具体说来，将从雌激素过量在子宫内膜肿瘤发生中的作用讲起，列举目前常用的子宫内膜增生性病变病，介绍其关键形态学特征，同时对子宫内膜肿瘤发生中的分子标记进行介绍，并阐述相关免疫组化应用。同时，本文还对子宫内膜的化生性改变进行了阐述。

激素平衡

众所周知，雌激素、孕激素对子宫内膜的形态学有重要影响。研究早已表明，雌激素与孕激素比例升高是子宫内膜癌前病变进展的重要驱动因素。评估子宫内膜标本时，病理医师应尽最大努力确定临床是否有导致雌激素相对孕激素过量的情况。

雌激素水平升高和子宫内膜癌之间的关系早已得到证实。雌激素的促增生作用、与孕激素撤退时出血所致的破坏作用，在肿瘤发生过程中类似相互“拔河”。如雌激素作用占据了上风，则增生为主的情况下会使得腺体维持某些早期突变或某些“潜在”突变。

也正因为对上述问题的理解，目前用恰当剂量和比例的雌激素、孕激素来避孕，并同时兼顾降低患癌风险。研究表明，低剂量、雌孕激素联合的避孕方案不管是否存在其他危险因素，均可降低子宫内膜癌的罹患风险。也可选择仅用孕激素的避孕方案，且研究表明这种方案可以更为明显的降低子宫内膜癌的罹患风险。

如考虑有癌前病变或恶性病变，也应注意到他莫昔芬治疗的可能。该药对乳腺内雌激素受体有拮抗作用，但对子宫内膜组织却有促进作用，最终导致雌激素活性增加，尤其在绝经后孕激素相对缺乏的患者更是如此，因此不仅使得子宫内膜息肉发生风险升高，子宫内膜癌前病变及恶性病变的风险也升高。

除外源性激素外，子宫内膜中内源性激素过量还有两个重要来源。最常见为脂肪组织增加、导致类固醇前体在外周转化为雌激素。患者的体重或体重指数是评估脂肪组织数量的有用指标，且是具体病例中应予考虑的关键信息。第二种情况相对少见，即体内存在分泌雌激素的肿瘤，如卵巢颗粒细胞瘤。另外，成人的多囊卵巢综合征也可导致孕激素生成少，因此雌激素相对无抵抗。如同时有持续性无排卵，则激素失衡可以导致子宫内膜增生并最终发展为癌。任何情况下导致的雌激素相对孕激素增多，都可使得子宫内膜肿瘤发生过程进一步进展。

子宫内膜肿瘤发生的过程

由于已证实雌激素过量在子宫内膜肿瘤发生中的作用，因此目前已经大致了解了该肿瘤发生的过程。其实子宫内膜肿瘤的发生应该是一个连续的谱系性改变，但从实际应用角度，还是要将其划分为几个特征鲜明的阶段，并列出可在子宫内膜标本中应用的相关特征。

目前可以将子宫内膜肿瘤的发生划分为以下几个步骤：增殖、病态增殖、良性增生、非典型增生/子宫内膜上皮内瘤变，最终发生癌；当然，也可在并无良性增生的情况下出现癌前病变或癌。（译者注：类似的划分是本文所述，可能与其他学术著作不符，在此仅为理解子宫内膜肿瘤发生机制、由本文作者做出的相关划分）。当然，也可在并无良性增生的情况下出现癌前病变或癌。

关于子宫内膜增生，其实大部分病理医师和临床医师最熟悉的还应该是Kurman等人提出的四分类方案，且该方案自1994年的世界卫生组织子宫内膜癌前病变分类蓝皮书、一直沿用至2014年。这一分类方案的依据是腺体结构的复杂性、细胞核的非典型。所谓腺体结构复杂性，是指腺体密度和结构表现，细胞核非典型则是指细胞核异型性的程度和极性丧失的程度。在此基础上组合成为单纯性增生、复杂性增生、单纯性增生伴非典型、复杂性增生伴非典型，其进展为癌的风险分别为1%、3%、8%、29%。

已有多项研究表明，实际诊断中这种四分类方案的可重复性差；最重要的是，研究表明有无非典型才是风险分层中的最关键指标。因此，2014年世界卫生组织对此进行了修订，这一修订主要是根据George Mutter等人的子宫内膜上皮内肿瘤方案而进行的。主要基于可重复性的考虑，2014年世界卫生组织方案中将其修订为新的二分类方案，即增生是否伴有细胞学异型性。

需要注意的是，此次更新还有一个术语方面的变化：2014年版世界卫生组织分类中用“子宫内膜样”（endometrioid）代替“子宫内膜”（endometrial），以避免和子宫浆液性癌癌前病变-子宫内膜上皮内癌（endometrial intraepithelialcarcinoma）混淆。本文的讨论中，主要还是按照新分类方案，但也会涉及两个方案之间的个别问题。

未完待续

 

参考文献

Mallinger WD, Quick CM.Benign andPremalignant Lesions of the Endometrium[J].Surgical pathologyclinics,2019,12(2):315-328.

DOI:10.1016/j.path.2019.01.003