动脉导管是胎儿时期连接肺动脉与主动脉的正常通道，也是胎儿在宫内生存的必要条件，正常情况下，胎儿生后24 h内动脉导管平滑肌收缩使其功能性关闭，72 h内完成解剖性关闭。如果出生后导管持续开放>72 h，则称为动脉导管未闭(patent ductus arteriosus，PDA)。PDA是早产儿常见合并症之一，其发生率主要与胎龄和出生体重相关，足月儿在生后3 d内的关闭率高达99.95%，而早产儿，尤其是胎龄<32周的早产儿，近30%关闭延迟。胎龄越小，PDA发生率越高，极低出生体重(very low birth weight，VLBW)婴儿PDA发生率为25%，其中70%需要治疗；超低出生体重(extremely low birth weight，ELBW)婴儿PDA发生率为65%，其中85%需要治疗[1]。目前关闭动脉导管的方法包括保守治疗、药物治疗和手术治疗，其中药物治疗在临床较为常用，并取得一定疗效，但对于药物治疗时机、种类、剂型和剂量的选择仍需进一步探讨。本文针对吲哚美辛、布洛芬及对乙酰氨基酚的临床应用现状及研究进展综述如下。
吲哚美辛是最早用于关闭动脉导管的药物，2006年由美国食品与药品管理局批准并正式进入新生儿临床使用，在美国及加拿大应用较为广泛。作为非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)，吲哚美辛通过与花生四烯酸竞争前列腺素合酶的环氧化酶位点，进而抑制前列腺素的合成，尤其是前列腺素E2和前列腺素I2，使动脉导管收缩关闭。吲哚美辛有口服制剂和静脉注射制剂两种剂型，目前早产儿PDA治疗常规采用静脉注射剂型。日龄<48 h者推荐首剂0.2 mg/kg，12 h、24 h分别给予维持剂量0.1 mg/kg；日龄>48 h者推荐每次0.2 mg/kg，共3次，间隔12～24 h，每次静脉注射时间不少于30 min[2]。也有少数研究提出吲哚美辛持续输注法，即吲哚美辛总量相同，连续静脉输注36 h以上，但与间隔输注法相比，其应用范围较窄，现有研究样本量小，有效性和安全性的描述不统一，暂未被广泛推荐[3,4]。口服剂型并不被常规推荐应用，Yadav等[5]对35例胎龄<37周、出生体重<2 500 g的PDA早产儿进行吲哚美辛口服治疗，每次0.20～0.25 mg/kg，间隔24 h，共3次，48例口服布洛芬治疗，3剂分别为10、5、5 mg/kg，两组动脉导管关闭率差异无统计学意义(65.7%比60.4%，P>0.05)。近年大量临床研究表明吲哚美辛关闭动脉导管的疗效较为显著，但关于是否预防性应用目前尚存在争议[6,7]。Fowlie等[8]提出，生后24 h内对VLBW婴儿预防性静脉注射吲哚美辛可降低症状型PDA(symptomatic patent ductus arteriosus，sPDA)和重度脑室内出血(intraventricular hemorrhage，IVH)发生率及PDA手术结扎率。Yang和Lee[9]通过研究发现，生后24 h内给予吲哚美辛首剂量，动脉导管关闭率可达85.2%，而生后超过72 h给予吲哚美辛首剂量，动脉导管关闭率降至48.1%。Mirza等[7]对4 255例ELBW婴儿进行回顾性分析发现，与生后6～24 h使用相比，生后6 h内预防性使用吲哚美辛可显著降低ELBW婴儿死亡率、IVH发生率及PDA需治疗率，但PDA总发生率差异无统计学意义。Myers等[10]对预防性应用吲哚美辛组及生理盐水对照组早产儿随访至12岁发现，吲哚美辛组患儿大脑韦尼克区与右侧缘上回之间功能连接磁共振信号增强，中枢听觉信号处理能力及语言理解能力更强，提示早期预防性应用吲哚美辛治疗不仅提高动脉导管关闭率，还可能改善神经发育结局。但也有学者提出质疑，虽然早期预防性应用吲哚美辛可以提高动脉导管关闭率，但也伴随着更多的严重并发症，且与晚期应用吲哚美辛相比，并未明显降低早产儿呼吸系统疾病、支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)及校正月龄18个月时神经感觉障碍发生的风险[11,12]。因此，是否常规预防性应用吲哚美辛，以及应用时间的选择，仍需进一步大样本研究。吲哚美辛较为常见的不良反应包括消化道出血、新生儿坏死性小肠结肠炎(necrotizing enteralcolitis，NEC)、自发性肠穿孔及肾功能不全。Mondal等[13]对胎龄小于28周的超早产儿预防应用吲哚美辛，结果显示，其可促进BPD的发生，延长呼吸机通气时间、吸氧时间及无创辅助通气时间。另一项双盲随机对照试验结果显示，吲哚美辛治疗组与安慰剂组BPD发生率、远期神经系统预后及死亡率差异均无统计学意义[14]。吲哚美辛的不良反应限制了其应用，使得广大学者致力于研究发现另一种更为安全有效的药物。
自2009年末，布洛芬开始逐渐取代吲哚美辛治疗早产儿PDA的地位[15]，且在欧洲国家应用较为普遍。布洛芬也属于NSAIDs，通过抑制前列腺素合酶的环氧化酶活性位点减少前列腺素合成，发挥关闭动脉导管的作用。多数研究结果显示，布洛芬口服剂型与静脉注射剂型关闭动脉导管的疗效差异无统计学意义。Cherif等[16]的前瞻性研究报道64例PDA并发新生儿呼吸窘迫综合征的VLBW婴儿，口服布洛芬组与静脉注射布洛芬组动脉导管关闭率差异无统计学意义，但是口服布洛芬组不良反应较少，与Hoxha等[17]结果相似。Gokmen等[18]随机对照研究报道102例PDA VLBW婴儿，口服布洛芬疗效优于静脉注射组，第1疗程治疗后动脉导管关闭率明显高于静脉注射组(84.6%比62%，P＝0.011)。此外，也有少数学者研究布洛芬直肠给药途径，2009年Guimarães等[19]对19个欧洲国家45家新生儿重症监护病房(neonatal intensive care unit，NICU)进行问卷调查发现，只有1家NICU常规选择布洛芬直肠给药，共3剂。2017年1月的研究报道，有血流动力学意义的PDA(hemodynamically significant PDA，hsPDA)VLBW婴儿布洛芬直肠给药和口服给药1疗程后动脉导管关闭率差异无统计学意义(86.1%比83.3%，P＝0.745)[20]。由此，布洛芬给药方式多样，临床上应综合考虑做出选择。目前对于布洛芬推荐剂量尚存在争议，一般使用首剂10 mg/kg，第2次及第3次维持剂量5 mg/kg，间隔24 h。但也有学者认为，高剂量比标准剂量布洛芬关闭动脉导管的效果更好。Pourarian等[21]报道，60例生后3～7 d确诊hsPDA的早产儿随机分为20、10、10 mg/(kg·d)高剂量和10、5、5 mg/(kg·d)标准剂量布洛芬口服，结果显示第1疗程结束后，高剂量组动脉导管关闭率高于标准剂量组(70%比36.7%，P＝0.01)，且没有明显不良反应，对动脉导管未关闭的患儿进行第2疗程口服布洛芬治疗后，两组动脉导管关闭率差异无统计学意义。Dani等[22]观察70例生后12～24 h超声心动图确诊为hsPDA的胎龄<29周早产儿，20、10、10 mg/(kg·d)高剂量组动脉导管关闭率明显高于10、5、5 mg/(kg·d)标准剂量组(86%比63%，P＝0.03)，两组药物不良反应差异无统计学意义。但是由于缺乏大量数据证明高剂量布洛芬治疗的安全性和有效性，此方法尚未得到推广。目前有关比较布洛芬和吲哚美辛疗效及安全性的研究较多，大多数结果表明，两者疗效相似，但布洛芬不良反应更小[23,24,25]。Irmesi等[23]纳入88项研究(n＝15 000，胎龄22～35周)的荟萃分析结果显示，与吲哚美辛组比较，布洛芬组肾脏不良反应更小，NEC、肠穿孔及IVH发生的风险更低。Loomba和Nijhawan[25]系统综述发现，布洛芬与吲哚美辛治疗PDA的动脉导管关闭率、手术结扎率、死亡率，以及NEC、胃肠道出血、肠穿孔、重度IVH和生后1个月BPD发生率差异均无统计学意义，但布洛芬组用药后血清肌酐上升幅度较小，提示静脉注射布洛芬的肾脏不良反应更小。也有学者提出不同观点，Chan等[26]报道了95例至少经过一次药物治疗的PDA患儿，发现布洛芬组和吲哚美辛组动脉导管关闭失败率(31%比33%)和需手术结扎率相似，两组死亡率、BPD发生率、IVH发生率、治疗期间尿量及血清肌酐变化差异均无统计学意义，但布洛芬组NEC或自发性肠穿孔发生率较高(P＝0.043)。
对乙酰氨基酚是近年来备受关注的治疗PDA的药物，通过与前列腺素H2合成酶的过氧化物酶位点结合，进而抑制前列腺素的合成。对乙酰氨基酚包括口服制剂和静脉注射制剂两种剂型，口服治疗方法被大部分国家和地区公认，推荐剂量为15 mg/(kg·次)，间隔6 h，持续3 d；静脉注射方法在不同国家和地区有所差异。土耳其的一项研究中11例PDA早产儿应用对乙酰氨基酚静脉注射后10例患儿动脉导管关闭，剂量与口服剂量相同[27]，而美国则不推荐静脉注射对乙酰氨基酚治疗[2]。由于对乙酰氨基酚进入临床的时间较短，暂未发现有关不同剂量对乙酰氨基酚疗效比较的研究报道。自2011年Hammerman等[28]首次报道5例早产儿因有布洛芬应用禁忌证或布洛芬药物关闭动脉导管失败后口服对乙酰氨基酚15 mg/(kg·次)，每6 h一次，连续3 d关闭动脉导管成功，此后对乙酰氨基酚治疗早产儿PDA的有效性及安全性已备受关注。Aikio等[29]的回顾性分析报道，102例生后72 h内应用对乙酰氨基酚静脉注射(负荷剂量20 mg/kg，维持量7.5 mg/kg，间隔6 h)的胎龄<32周早产儿，与88例未应用对乙酰氨基酚静脉注射的早产儿相比，生后2～5 d PDA发生率显著降低(14.7%比30.7%，P＝0.008)。Oncel等[30]对有口服对乙酰氨基酚禁忌证的10例平均胎龄27周、平均出生体重775 g的hsPDA早产儿进行静脉注射治疗，15 mg/(kg·d)，每6 h一次，持续3 d，3 d动脉导管未关闭者继续静脉注射至第6天，结果显示本疗法能有效关闭动脉导管，且用药前、用药后转氨酶水平均正常。Le等[31]报道，PDA早产儿应用NSAIDs治疗PDA失败或存在NSAIDs使用禁忌证时，对乙酰氨基酚口服或静脉注射治疗动脉导管关闭率可达76%，由此提出其临床应用价值可能优于吲哚美辛和布洛芬。Oncel等[32]将90例胎龄≤30周、出生体重≤1 250 g的早产儿随机分为口服对乙酰氨基酚组[15 mg/(kg·次)，每6 h一次，连续3 d]和口服布洛芬组(首剂10 mg/kg，维持量5 mg/kg，间隔24 h)，第1疗程和第2疗程后两组动脉导管关闭率差异均无统计学意义(72.5%比77.5%，75.9%比83.9%，P>0.05)。Dang等[33]研究结果也显示，口服对乙酰氨基酚和口服布洛芬治疗PDA动脉导管关闭率差异无统计学意义(81.2%比78.8%，P＝0.693)，但布洛芬组胃肠道出血及高胆红素血症发生率高于对乙酰氨基酚组(P<0.05)。El-Mashad等[6]对300例hsPDA早产儿进行前瞻性随机对照研究结果显示，对乙酰氨基酚组血肌酐和尿素氮升高水平及血小板降低水平均低于吲哚美辛组和布洛芬组(P<0.001)，布洛芬组血清胆红素值高于对乙酰氨基酚组和吲哚美辛组(P＝0.003), 3组患儿动脉导管关闭率差异无统计学意义(P＝0.868)。国内杨波等[34]一项随机对照研究也显示，口服对乙酰氨基酚治疗早产儿sPDA的疗效与布洛芬相似，但前列腺素E2水平下降幅度小于布洛芬，少尿发生率也低于布洛芬。由此可见，对乙酰氨基酚可替代布洛芬，尤其是当PDA早产儿首次布洛芬治疗失败或存在布洛芬使用禁忌证时，可进行对乙酰氨基酚口服或静脉注射治疗，以提高动脉导管关闭率、减少手术结扎。但有学者提出，静脉注射对乙酰氨基酚可使患儿血清肝酶浓度暂时性增高[35]。Alan等[36]报道3例肝转氨酶暂时性增高病例，患儿均曾静脉注射对乙酰氨基酚治疗，这提示对乙酰氨基酚可能存在尚未明确的肝脏毒性作用。而且有研究结果显示对乙酰氨基酚对脑发育有不良影响，产前母亲应用对乙酰氨基酚与儿童自闭症有相关性，限制了其广泛使用[37]。
尽管吲哚美辛、布洛芬已被广泛应用于早产儿PDA的治疗，但是否需要积极的药物干预、保守治疗方法是否优于药物干预，以及第1疗程治疗失败后是否需要重复给药，目前仍存在争议。20世纪后叶，大部分新生儿学者建议尽早对早产儿PDA进行药物治疗或手术结扎，随着临床研究的进展，至21世纪初期，越来越多的学者提出过于积极的药物治疗并不能改善PDA早产儿近远期预后。Ngo等[38]对加利福尼亚州134所医院NICU 2008—2014年早产儿PDA诊断与治疗的趋势进行统计分析发现，整体早产儿PDA未治疗率由60.5%上升至78.3%(P<0.001)，单纯药物治疗率由30.5%降至15.7%(P<0.001)。Edstedt等[39]对欧洲11个国家19个区域2011—2012年胎龄≤31周的早产儿进行人群队列研究(n＝6 869)，发现PDA治疗组BPD发生风险及死亡率均高于未治疗组(aRR＝1.33，CI 1.18～1.51)，在一定程度上说明对早产儿PDA过于积极治疗可能增加其发生BPD及死亡的风险。Mohamed等[15]对643例VLBW婴儿进行回顾性分析，415例为治疗组(2001—2009年)，228例为未治疗组(2010—2014年)，校正胎龄36周时两组患儿慢性肺疾病发生率、非慢性肺疾病早产儿存活率、IVH、NEC及早产儿视网膜病发生率差异均无统计学意义(P>0.05)。有研究表明，部分早产儿PDA可自发性关闭，VLBW婴儿生后7 d内动脉导管自发性关闭率为40%～67%，生后24～72 h内常规超声诊断的非hsPDA几乎全部可以自发性关闭[40]。限制液体量及呼吸支持是PDA保守治疗的主要策略，Noori等[41]研究结果显示，109例需呼吸机辅助通气及肺表面活性物质治疗的呼吸窘迫综合征早产儿PDA发生率为28%，对所有PDA患儿进行保守治疗，关闭率达80%，患儿未出现明显相关并发症。此外，Sung等[42]回顾分析了178例胎龄23～26周PDA早产儿资料，其中81例应用吲哚美辛或PDA结扎术关闭动脉导管，97例应用保守治疗，发现保守治疗组的PDA病程较长，但BPD发生率较吲哚美辛或手术结扎组明显减少，提示保守治疗很可能更优于药物或手术治疗。临床应用1疗程药物治疗PDA失败后是否需重复给药，目前也存在争议。Olgun等[43]研究结果显示，hsPDA早产儿第1疗程口服布洛芬治疗后动脉导管关闭率为71%(67/94)，第2疗程后为83%(78/94)，第3疗程后为88%(83/94)，与第1疗程相比，第2疗程可使动脉导管关闭率明显增加(P<0.05)，第3疗程与第2疗程关闭率差异无统计学意义(P>0.05)，因此建议第2疗程口服布洛芬关闭动脉导管失败后可考虑手术结扎治疗。但是，Adrouche-Amrani等[44]对80例接受1～3疗程环氧化酶抑制剂治疗的hsPDA ELBW婴儿进行回顾性分析，2个疗程后，治疗失败患儿的慢性肺疾病发生率是治疗成功患儿的近2倍，且多因素回归分析发现第2疗程治疗失败是ELBW婴儿发生慢性肺疾病的显著影响因素，由此提示第2疗程环氧化酶抑制剂治疗PDA的安全性有待进一步证实。综上所述，早产儿PDA的药物治疗观点随临床研究的进展有所变化，吲哚美辛与布洛芬作为临床应用的经典药物，具有良好的关闭效果，但也存在一定的不良反应，而对乙酰氨基酚作为新兴的PDA治疗药物显示出了较好的潜力，但仍需大样本随机对照试验对其疗效及对早产儿远期结局的影响进行评估。同时，近年越来越多学者提出对早产儿无血流动力学意义的PDA不需进行治疗的观点，有待更多权威的临床研究对这一观点进行证实。
