“洛替瑞林”挺近上市申请，《一公升的眼泪》治疗药物曙光在即？
日剧《一公升的眼泪》，让大家知道了“脊髓小脑变性病”，然直至今日，该方向仍无治愈性药物；但这并不代表药物研发工作没有在这一领域投入，除已有上市药物外，日本药企盐野义发现并由Kissei制药开发的小分子药物洛替瑞林，已向PMDA申请上市，这是否会给脊髓小脑变性病患者带来曙光呢？请看本文。
《一公升的眼泪》~“病魔，为什么选择了我”...
日剧《一公升的眼泪》，相信很多人都看过，也为之动容。其讲述了一个15岁的小女孩，出生于一个平凡的家庭，在考上当地著名的台东高中后，突然患上了不治之症脊髓小脑变性症，身体机能逐渐不受控制...在这一过程中，生活、学习、初恋，都因疾病而逐渐远去，但经过种种之后，在家人和朋友的支持下，决心努力无悔地度过剩下的每一天，不给自己的人生留下遗憾。在人生终点之时，留下了与病魔顽强抗争的宝贵日记，《一公升的眼泪》也因此而成型！
图1：日剧《一公升的眼泪》（来源剧片）
什么是“脊髓小脑变性症”（SCD）？
脊髓小脑变性症（Spinocerebellar degeneration，SCD），主要表现为共济失调（SCA），缓慢进行性神经变性疾病，其原因尚不清楚。
近年来，由于分子遗传学研究的进展，关于遗传性SCD的多数遗传基因也已确定，如脊髓小脑共济失调Ⅱ型(SCA1)、SCA2、MachadoJoseph病(SCA3)、SCA6、SCA7、SCA8、齿状核红核苍白球纹状体萎缩症(DRPLA)等基因均已确定。关于SCA4、SCA5、SCA10的基因位点也已清楚。除SCA8以外，遗传性SCD中均是基因翻译区，CAG重复片段异常延长，其中除SCA6以外，同一疾病临床症状的多样性(发病年龄、严重程度等)与CAG重复长度相关。SCA8在非翻译区域中，CTG重复片段异常延长。在非遗传性疾病中，包括橄榄核小脑萎缩症(OPCA)、Shy-Drager综合征(SDS)、纹状体黑质变性症(SND)等多系统萎缩征(MSA)最为严重。
除运动失调症状以外，根据病种而表现为锥体系症状、锥体外系症状、植物神经症状、神经损害、声带麻痹、球症状等。锥体外系症状如帕金森氏神经肌机能障碍及张力障碍、肌阵挛、舞蹈症、手足徐动症等不随意运动。锥体系症状表现为痉挛、腱反射亢进等病理反射、肌力下降。植物神经损害表现为直立性低血压、餐后低血压、膀胱直肠障碍、发汗异常、阳萎、Hornor症等。
图2：全球SCA分布（图片来源Nature Reviews）
全球药物开发统计
目前尚无能够改变病程进展的针对性治疗。治疗上以康复训练、对症治疗为主。对于SCD患者出现的帕金森综合征症状，给予左旋多巴或多巴胺受体激动剂常有助于改善这一方面的症状。同时对于患者病程中出现的肢体痉挛、抑郁情绪、疼痛、睡眠障碍等，也可通过对症药物治疗得到一定程度改善。
适应症指向性非常明确的药物研发，当前已上市药物1个，即“他替瑞林”。“瑞林”类药物，早在1976年既有普罗瑞林获FDA批准上市，但适应症为甲状腺机能减退症；后，2000年由日本田边制药公司开发的他替瑞林，适应症即为改善脊髓小脑变性病人的共济失调。除以上两个“瑞林”类药物外，本次进入NDA阶段的药物Rovatirelin，适应症即为“脊髓小脑性病变”，而同处于NDA阶段的Montirelin，适应症为认知障碍。该类药物共性靶点TRHR药物开发情况见下表。
表1：全球靶点“TRHR”药物开发情况
上市申请药物Rovatirelin（洛替瑞林）~介绍
ØRovatirelin（洛替瑞林）
Rovatirelin，为促甲状腺激素释放激素衍生物，口服用于治疗脊髓小脑性共济失调。最初开发公司为盐野义，其对该品种开发的适应症为共济失调和帕金森；后于2008年11月将所有开发许可权授予Kissei制药公司。
2013年8月，适应症用于治疗脊髓小脑变性的III期临床正式展开；2016年5月Kissei公司正式同日本PMDA沟通该品种的监管备案事项，结果要求除2013~2015年进行的III期临床试验结果外，仍需进一步的数据积累；2016年11月，在日本启动进一步的验证性III期临床，以评估药物在脊髓小脑变性患者临床试验中的有效性和安全性；Rovatirelin用于治疗脊髓小脑性病变研究于2019年7月在日本提交新药上市申请。
小结
虽然适应症“脊髓小脑变性病”的治疗药物洛替瑞林，挺近到NDA阶段，但基于对该类药物的积累，以及当前临床疗效的综合评估，洛替瑞林如若获批，相信会对该疾病的缓解起到作用，但是否会成为“脊髓小脑变性病”的治愈性药物，很难！且从该方向药物开发来看，日本的制药企业占比很高，该疾病虽极为严重，但尚不能高度引起欧美等国家药企的“兴趣”，故该疾病治愈性药物的出现，似乎还很遥远，《一公升的眼泪》也许还将继续下去...
数据参考：
Nature Reviews
日剧《一公升的眼泪》
2019《罕见病指南》
CNKI
药智数据