第24届世界肌病学会年会撷英（3）--面肩肱型肌营养不良（FSHD）

面肩肱型肌营养不良症（FSHD）

先熟悉一下FSHD的分类和发病机制！目前已经明确DUX4表达增加具有明显细胞毒性，是FSHD的根本原因（root cause），因此治疗的主要目标是减少DUX4的表达。

FSHD2型由表观抑制D4Z4的SMCHD1基因突变所致，近来发现有FSHD2患者没有SMCHD1基因突变，但存在DNMT3B基因缺陷，DNMT3B是一种DNA甲基转移酶，荷兰学者将携带FSHD重复D4Z4大小的半合子小鼠与DNMT3B杂合突变的小鼠进行杂交，制作了Dnmt3bMommeD14小鼠模型，在小鼠的部分肌肉组织和非肌肉组织中未发现明显DUX4表达改变，但在脾脏和淋巴结中却发现DUX4的表达高于D4Z4-2.5小鼠。此外，在Dnmt3bMommeD14小鼠模型中发现较低的DNA甲基化。在小鼠胚胎干细胞（mESC）中通过siRNA沉默DNMT3B制作细胞模型，分为长D4Z4（12.5个重复单位）和短D4Z4（2.5个重复单位）两种，发现在短D4Z4的mESC中，沉默DNMT3B后可引起DUX4高表达，而在长D4Z4的mESC中，沉默DNMT3B后不影响DUX4的表达。

DUX4在肌纤维中可能是某些miRNAs的潜在靶点，美国学者发现mir-675可以直接抑制DUX4 的表达和抵消DUX4在骨骼肌细胞和非骨骼肌细胞中的毒性作用。这对将来研发能够增加靶向DUX4的miRNA的小分子药物提供了理论基础。

FSHD的肌肉外临床表型越来越受到关注，荷兰学者在33例确诊的FSHD患者中发现60只眼睛中有41只出现视网膜动脉迂曲，5只眼有明显视网膜色素沉着，6只眼有中央凹发育不良，2只眼有眼底渗出性改变。视网膜动脉迂曲严重程度与D4Z4重复大小有关（p<0.005）,眼底异常只出现在FSHD患者中，经匹配的正常人则没有异常发现。

美国学者总结了88例患者的临床资料，8%的患者主诉有听力减退，7%需要用助听器，22%有心悸，9%有吞咽困难，12%有视力问题，29%有呼吸症状，12%有认知障碍，31%有易跌倒，28%有头痛，70%有其他性质疼痛。在辅助检测方面，12/21有听力减退，15/85心电图异常，12/25有视力问题，17/27有夜间血氧定量异常。

来自国内华山医院的学者采用肌肉MR的PATCH评分--P（骨盆带）、A（中轴）、T（大腿）、C（小腿）、H（肱部）和S（肩部）来研究肌肉脂肪变和疾病严重程度之间的关联。结果表明PATCHS评分与FSHD的多项临床指标显著相关，有望作为评估病情进展和临床试验药物疗效的生物标记。

美国学者采用FSHD患者来源的肌管细胞进行研究发现，p38a MPK是减少DUX4表达重要靶点，在临床前期研究中，无论是采用药物还是基因工具，证据均表明抑制p38a MPK可减少DUX4 mRNA和蛋白的表达，减少DUX4靶向的下游基因表达，抑制FSHD肌管细胞的凋亡。

因此，Fulcrum公司正采用(GW856553X)治疗FSHD。已经完成的PK/PD研究表明，losmapimod在小鼠和大鼠中可迅速分不到肌肉组织，达到抑制P38的治疗浓度。而losmapimod在3500名健康入和其他疾病（如CODP、类风关、神经痛、动脉粥样硬化等）的治疗使用过程中，安全性和耐受性良好。来自Fulcrum Therapeutics的学者在此次大会上介绍了losmapimod治疗FSHD的1期临床实验结果，结果表明：losmapimod在FSHD患者中耐受性和安全性良好，在肌肉组织中可呈现剂量-浓度效应，血浆和肌肉组织中的浓度相当，15mg bid口服可以起到持续达标的靶向抑制，目前正在进行一项II期临床研究。

鉴于FSHD的治疗已经出现一丝曙光，如何通过生物标记和临床评估结果来判断疗效变成一个突出的问题，虽然DUX4是反映FSHD病情的主要生物标记，但其检测有一定困难且费时昂贵，美国学者通过RNAscope技术开发了一种新型的RNA原位杂交技术（ISH），可以检测转染细胞、FSHD来源的肌管细胞以及小鼠肌肉组织的DUX4 mRNA水平，由此可借助此技术在未来的临床实验中将DUX4 mRNA的变化作为评价指标。此外，同样是来自美国的学者推出了一个组织FSHD多中心RCT研究的protocl，其中对随访时机、病人纳入、分中心培训以及终点评价等方面均做了建议和规定，这样有助于规范即将来临的FSHD多中心临床研究。