张明杰院士：相分离研究开启生命科学全新领域
南方科技大学生命科学学院院长、中国科学院院士张明杰教授在大会现场，发表题为「Phase separation in synapse formation and function」的特邀报告。为了解更多相分离的进展和挑战，在大会进行期间，丁香园特邀张院士坐客采访间，就相分离课题进行了交流。
丁香园：在今年的细胞生物学学会年会上，您的报告主题是「突触相分离及功能」。近年来，相分离是细胞生物学领域的热门议题，有人说，还没弄清相分离是怎么回事，它就已经火了起来。在您看来，相分离为什么这么受人关注？
张明杰院士：在过去十几年中，科学家发现了诸多相分离与细胞功能直接关联的实验证据，我认为这是相分离近年来非常受人关注的重要原因。早在一百多年前，神经科学的祖师爷 Santiago Ramón y Cajal 已在细胞中观察到没有被膜包埋的细胞器的存在，但科学家在此之后的很长时间对其的组成及形成机制和功能一直不甚清楚。
2009 年，德国马克斯·普朗克研究所科学家 Brangwynne 及其同事在 Science 杂志刊文称，三维相分离结构存在于细胞质和细胞核内。比如细胞质内的 P 颗粒，参与了线虫早期胚胎发育。该研究首次揭示了相分离与细胞功能的直接关联，有可能为细胞生物学带来革命性的变化。
至于相分离研究的「火爆」，我认为这是厚积薄发的结果。在此之前，科学界其实已经积累了很多发现，但并未与相分离联系在一起。Brangwynne 的相分离研究实现突破后，为解释上述发现提供了线索，故而后续研究如雨后春笋，客观上造就了相分离研究的火爆。
丁香园：请问相分离的发生机制是什么，最近研究是否有结论性的发现？
张明杰院士：在高分子化学领域，相分离发生的机制已经了解得比较清楚，即这类物质通过多价相互作用彼此形成网络后，在原本均一的环境中产生物理化学性质不同的另一相，就会发生相分离。相分离与材料的制备及其特性有着密切相关。
蛋白质与核酸等生物大分子也是高分子物质，故而从相分离的发生机制上讲，与其他高分子物质并无不同。二者的主要区别在于，蛋白质与核酸的相分离发生在活细胞之中，且与一定生理功能相关。考虑到几乎所有大分子物质在一定条件下都有发生相分离的可能，因此在鉴定相分离与特定生理功能和病理现象的相关性时，需要遵循严格标准。
丁香园：突触具有高度的可塑性，可以在几秒内改变其化学组成。这种可塑性是否有可能是相分离所赋予的？
张明杰院士：突触是神经元间发生信息传递的连接点，其高度的可塑性既是神经网络发挥生理功能的基础，同时也令科学家在分子层面研究突触的形成及调控机制变得非常困难。目前来看，相分离可以很好地解释突触的可塑性。实际上，当我们将相分离引入到突触研究中后，突然之间，很多事情就变得豁然开朗。
另外，神经细胞是一种高度分化的特殊细胞，尽管开展研究难度很大，但相分离为我们提供了良好的切入点，从中提炼出的规律或有一定共性，能够为后续开展其他类型细胞的研究提供线索。
丁香园：据报道，异常相分离与一些癌症及神经退行性病变相关。请您介绍一下，相分离是如何导致这类疾病的？从中是否可以找到治疗疾病的靶点？
张明杰院士：相分离的基本表现是稀释相会自动转变为浓缩相。在正常情况下，这一变化过程是动态可逆的。但科学家也观察到，在特定条件下，浓缩相有可能再进一步变成果冻态，甚至浓缩为固相。一旦变为固相，这一过程就不再具有可逆性。在帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病患者的神经细胞中都有发现这类病理性改变。在一些免疫性疾病和癌症中，也有类似现象发生。
上述疾病的治疗迟迟没有突破，在很大程度上要归咎于对其机制了解的不透彻。生物大分子异常相分离会引起相应的病变，这一发现为药物开发人员提供了寻找治疗靶点的崭新视角。可以预见，随着相分离的基础研究成果不断向应用转化，未来有望出现一系列基于全新药理作用的药物。
丁香园：相分离有可能彻底改变人们对生物大分子活性的认识，那么关于相分离对细胞生理功能的调控，目前有什么新发现？
张明杰院士：近年来的诸多研究表明，相分离是一种较为普遍的形成细胞结构的机制，在细胞各项生理过程中广泛存在。相分离除了之前提到的在胚胎发育过程中扮演关键角色外，它在基因表达调控、RNA 干涉、纺锤体形成、神经细胞不对称分裂、细胞自噬及先天免疫应答中都发挥着重要作用。
我们课题组对相分离调控突触的机制进行了深入探索。此前已有研究表明，记忆增强时，突触会变大，但突触变大变小的过程受何种机制控制依然不甚明确。我们最近的研究发现突触后致密层（PSD）的复合体是通过相变而形成的，突触受神经活性调节下的变大或变小是通过调节 PSD 凝聚体的相变而达到的，我们的研究进一步显示突触前的扣结（presynaotic button）的形成是由多种模式的无膜细胞器与有膜细胞器的相互作用而组装成的。
丁香园：相分离研究目前面临的主要挑战是什么？在这一领域，您有哪些进一步的研究计划？
张明杰院士：活体细胞中相分离现象的发现为我们开启了一扇进入生命科学全新领域的大门。在此之前，我们的研究对象是在均一稀释相中发生的生命现象。相分离引入到生命科学后，浓缩相成为需要研究的对象。但是此前适用于稀释相中的物理化学知识并不适用于浓缩相，针对后者开展探索，目前还没有足够的理论指导。因此我认为，如何尽快找到能够很好表征相分离现象的理论是当前面临的最大的挑战。
为了因应这一挑战，我们期待，能有更多跨领域多学科的合作，尤其需要凝聚态物理的科学家加入其中，一起携手推动相分离研究继续向前发展。
更多精彩分享
「中国细胞生物学学会 2021 年全国学术大会·重庆」 期间，丁香园也有幸邀请到优秀的专家代表坐客采访间，共同回顾在大会上的精彩分享，并畅谈课题的未来发展。
点击「阅读原文」，观看更多访谈内容
——附——
张明杰，
院士，教授，
南方科技大学
DEGREES:
B.Sc. in Chemistry, Fudan University (Shanghai, P. R. China) 1984-1988
Ph.D. in Biochemistry, University of Calgary (Calgary, Canada) 1989-1993
PROFESSIONAL EXPERIENCE:
Postdoctoral Fellow, Division of Structural and Molecular Biology
Ontario Cancer Institute, Canada 1994-1995Assist Prof.~Chair Prof., Department of Biochemistry/Division of Life Science
Hong Kong University of Science and Technology 1995-2007Chair Professor, Department of Biochemistry
Hong Kong University of Science and Technology 2008-2012Kerry Holdings Professor of Science, Division of Life Science, HKUST 2012-date
Senior Fellow, Institute for Advance Study, HKUST 2012-date
ADMINISTRATIVE EXPERIENCE (partial list):
Chair, Departmental Academic Review Committee 2005-2008; 2012-2013
Chair, Departmental Academic and Faculty Search Committee 2005-2011
Chair, School of Science Research Committee 2005-2010
Chair, University Appointment and Substantiation Committee 2005-2007
AWARDS (partial list):
The Croucher Foundation Senior Research Fellow Award 2003
State Natural Science Award, Second Prize 2006
The Ho Leung Ho Lee Foundation Science and Technology Advancement Award 2011
Founding Member, The Academy of Science of Hong Kong 2011
Member, The Chinese Academy of Science 2011 2015
Hong Kong Leader of the Year 2016 (Education/Professions/Technology & Innovation) 2017
The Croucher Foundation Senior Research Fellow Award 2017
Five Representative Publications in the last three years
1. Zeng, M., Díaz-Alonso, J., Ye, F., Chen, X., Xu, J., Ji, Z., Nicoll, R.A., and Zhang, M. (2019) “Phase Separation-mediated TARP/MAGUK Complex Condensation and AMPA Receptor Synaptic Transmission” Neuron 104, 529-543.
2. Wu, X., Cai, Q., Shen, Z., Chen, X., Zeng, M., Du, S., and Zhang, M. (2019) “RIM and RIM-BP form presynaptic active zone-like condensates via phase separation” Mol Cell 73, 971-984.
3. Zeng, M., Chen, X., Guan, D., Xu, J., Wu, H., Tong, P., and Zhang, M. (2018) “Reconstituted postsynaptic density as a molecular platform for understanding synapse formation and plasticity” Cell 174, 1172-1187.
4. Ye, F., Kang, E., Yu, C., Qian, X., Jacob, F., Yu, C., Mao, M., Poon, R.Y.C., Kim, J., Song H., Min, G.-L., and Zhang, M. (2017) “DISC1 regulates neurogenesis via modulating kinetochore attachment of Ndel1/Nde1 during mitosis” Neuron 96, 1041-1054.
5. Zeng, M. Shang, Y., Araki, Y., Guo, T., Huganir, R. L., and Zhang, M. (2016) “Phase transition in postsynaptic densities underlies formation of synaptic complexes and synaptic plasticity” Cell 166, 1163-1175.