【文献快递】伽玛刀放射外科治疗小儿鞍区和鞍旁肿瘤的剂量学参数与长期肿瘤预后相关

《Journal of Neurosurgery, Pediatrics》 杂志 2021年10月22日在线发表韩国Seoul National University Hospital的Eun Jung Lee, Ji Yeoun Lee, Jin-Wook Kim,等撰写的《伽玛刀放射外科治疗小儿鞍区和鞍旁肿瘤的剂量学参数与长期肿瘤预后相关。Dosimetric parameters associated with the long-term oncological outcomes of Gamma Knife surgery for sellar and parasellar tumors in pediatric patients 》（doi: 10.3171/2021.7.PEDS21312.）。

目的:

作者旨在研究伽玛刀放射外科(GKS)治疗儿童鞍区和鞍旁肿瘤后得到长期控制所需的剂量参数和最低剂量。

对于神经外科医生来说，根除鞍区和鞍旁区域的肿瘤而不涉及内分泌或神经系统疾病是一项挑战，即使采用各种手术方法，因为这些肿瘤与周围的重要神经血管结构(包括下丘脑)有着密切的解剖关系，视觉器官、垂体柄和垂体腺、海绵窦和颈内动脉。颅咽管瘤(CRPs)和垂体腺瘤(PAs)，作为鞍区和鞍旁肿瘤的代表，尽管病理为良性，但往往表现出进袭性行为，侵袭附近的结构，因此，容易复发的脊索瘤和软骨肉瘤占鞍旁肿瘤的一小部分，生长缓慢，分级低，但具有局部侵袭性和破坏性的恶性肿瘤，具有高复发倾向。在这些患者中，再次经蝶窦或经颅手术切除该区域残留或复发的肿瘤通常是艰巨的，并导致较高的并发症发生率。几十年来，常规放疗作为儿童鞍区和鞍旁肿瘤残留或复发的辅助治疗，放疗后可能出现进行性垂体功能障碍、认知能力下降、烟雾病等血管病变和放疗诱导的恶性肿瘤。对于残留或复发的颅咽管瘤(CRPs)或垂体腺瘤(PAs)，立体定向放射外科(SRS)已成为成人人群中开放手术或传统放疗的安全有效替代方案。SRS也被用于局部残留或复发的脊索瘤，作为质子治疗的一种有效替代方案，而质子治疗只在有限的医疗中心可用。它能将精确的高剂量电离辐射照射靶区。在SRS中，靶边缘的辐射剂量急剧下降，使周围的神经组织免受辐射的有害影响。SRS大分割系统的最新进展降低了放射诱发视神经病变(RION)的风险，有助于扩大SRS在这些区域肿瘤中的应用。然而，还没有明确阐明SRS治疗儿童鞍区和鞍旁肿瘤的长期疗效和安全性。此外，由于分割SRS治疗在不合作的儿童中难以采用，因此，出于对RION的考虑，在视觉器官附近的肿瘤通常使用一个降低剂量的单次分割照射，这可能导致较低的肿瘤控制率。因此，考虑到肿瘤控制和视觉功能对儿童患者的终生影响，我们旨在研究与肿瘤控制相关的剂量学参数，以及在保留视觉功能的同时，维持长期SRS疗效所需的最低剂量。

方法:

回顾性分析1998年至2019年在作者医院诊断为鞍区和鞍旁肿瘤并接受GKS治疗的19岁以下儿童患者。Cox比例风险回归分析用于调查与治疗结果相关的剂量学参数。采用Kaplan-Meier法分析GKS治疗后的肿瘤控制率。

所有患者在GKS治疗前、GKS治疗后6个月和1年以及之后每两年进行神经眼科评估，包括Goldmann或Humphrey视野检查。所有患者术前及术后每6个月进行内分泌检查，测定生长激素、胰岛素样生长因子I、促肾上腺皮质激素、血清皮质醇、游离T4、促甲状腺激素、促黄体生成素、卵泡刺激素、在早上8点到10点之间采集静脉血样本，用放射免疫法和免疫放射法测定雌二醇或总睾酮和泌乳素。

在儿童人群中使用的GKS技术的细节与在成人中使用的没有区别。对≦13岁的患者行全麻GKS治疗；对>13岁的患者考虑到孩子们的安全，行局部麻醉下GKS。自2016年3月Icon型伽玛刀(Elekta AB)推出以来，单次分割GKS采用刚性立体定向框架，分割GKS采用热塑性面罩。MRI上以病灶增强表现大体靶体积(GTV)。我们没有增加从GTV到计划靶体积的边缘扩展。原则上，即使冒着向肿瘤提供较低照射射的风险，我们计划向视神经器官照射不超过8Gy的辐射。

GKS治疗后6个月和之后每年用MRI评估肿瘤控制情况。治疗失效被定义为体积比基线增加20%。使用以下剂量学参数的剂量-体积直方图从GammaPlan软件(Elekta AB)中提取数据:GTV、计划体积、治疗靶体积(TTV)、边缘剂量、等剂量线、覆盖率、Paddick适形性指数、最小剂量(Dmin)、98%(98%的GTV受照的最小剂量)、平均剂量(Dmean)、2%(2%的GTV受照的最大剂量)和最大剂量(Dmax)。在病人接受分割GKR情况下,按照边缘剂量,Dmin, Dmean,Dmax,D98%, D2%,计算单次分割剂量相当于多次分割的方案，使用辐射生物有效剂量的公式= nd (1 + d /[α/β]),其中d =每部分剂量(Gy)， n =分数数，nd =总剂量(Gy)， α/β =组织修复能力(Gy)的的细胞存活率线性二次模型估算。

结果:

37例患者有40处鞍区和鞍旁肿瘤，其中颅咽管瘤22例，垂体腺瘤12例，平均随访85.8个月。总靶体积为0.05- 15.28 cm³，平均边缘剂量为15.8 Gy(范围为9.6-30.0 Gy)。10例患者平均治疗失效时间为28.0 - 26.7个月。精算5年和10年肿瘤控制率分别为79.0%和69.8%。D98%是肿瘤控制的独立预测因素(HR 0.846 [95% CI 0.749-0.956]， p = 0.007)，整个队列的临界值为11.5 Gy，颅咽管瘤组的临界值为10Gy。2例患者视力下降，最大点剂量分别为10.1 Gy和10.6 Gy。

讨论：

GKS治疗鞍区和鞍旁肿瘤的预后

儿童期发病的颅咽管瘤，虽然组织学诊断是良性的，即使在根治性切除后也容易复发，因为它们的侵袭性生长和邻近结构的粘附。再次手术通常是具有挑战性的，特别是在儿科患者，并增加了并发症发生率的风险。SRS治疗已被确立为一种安全有效的替代手术治疗残留或复发的肿瘤。由于视觉器官与颅咽管瘤的距离较近，导致了对RION的担忧，迫使操作人员开出较低的辐射剂量，从而降低了肿瘤控制率。GKSs治疗98例颅咽管瘤（CRPs）患者的大病例系列显示，平均边缘剂量11.5 Gy，导致5年和10年局部控制率分别为60.8%和53.8%。该研究显示5年和10年肿瘤控制率分别为76.8%和59.8%，平均边缘剂量为15.3 Gy。长期控制颅咽管瘤的最佳边缘剂量和决定性剂量参数尚不清楚。值得注意的是，D98%，而不是边缘剂量，与长期肿瘤控制显著相关，其值为10Gy，导致5年和10年肿瘤控制率分别为93.3%和61.3%。有时，出于安全考虑，某些肿瘤不可避免地会被排除在处方等剂量线之外，更常见的是位于危及器官附近的鞍区和鞍旁肿瘤。在这种情况下，被排除在处方等剂量线之外的肿瘤细胞所接受的剂量将低于处方剂量，然而，处方剂量并不告知照射到处方等剂量线以外的肿瘤细胞的剂量（the prescription dose does not inform the dose delivered to the tumor cells outside the prescription isodose line.）。另一方面，D98%是98%的肿瘤体积所接受的最小剂量，告知实际给肿瘤的最低剂量，这不是简单地从处方剂量或肿瘤覆盖率(%)推导出来的（D98% is the minimum dose received by 98% of the tumor volume, informing the actual lowest dose delivered to the tumor, which is not simply deduced from the prescription dose or tumor coverage (%)）。我们的结果表明，肿瘤的控制与给某些肿瘤细胞的次优剂量密切相关，而不是大多数肿瘤细胞接受的足够剂量。从这个角度出发，我们建议D98%作为肿瘤控制所必需的Maginot Line（马其诺线）辐射剂量的有效指标，我们建议D98%≧10 Gy用于颅咽管瘤（CRPs）的长期肿瘤控制。

同时，有报道称SRS治疗的疗效取决于肿瘤的性质。在中位边缘剂量为13Gy(范围为9-20Gy)的情况下，实质性颅咽管瘤（CRP）与混合性CRP的5年局部控制率分别为91.6%和68%。相比之下，肿瘤的性质，无论是实质性的还是囊性的，在本研究中与肿瘤控制没有统计学关联。结果的差异可能是由于肿瘤的性质、大小和辐射剂量的不同；然而，未来还需要进行大规模的研究，以探索GKS对儿童颅咽管瘤（CRPs）的疗效。

垂体腺瘤（PAs）在所有儿童颅内肿瘤中所占比例小于3%，其功能性肿瘤的发生率高于成人。功能性腺瘤SRS治疗的目标是抑制肿瘤生长，促进内分泌缓解，功能性腺瘤的边缘剂量通常推荐为25 - 30 Gy；然而，激素缓解率因医疗保健中心和肿瘤亚型的不同而有很大差异。一般来说，库欣病和肢端肥大症患者的生化控制优于泌乳素瘤患者。边缘剂量<25 Gy与≧25 Gy的内分泌缓解率对比，在库欣病中分别为52%(25%-70%)与63.5%(35%-83%)，在肢端肥大症中分别为49%(17%-82%)与40%(17%-65%)，泌乳素瘤中分别为26%(23%-27%)与37%(18% 50%)。同时，对局部控制无功能PA (NFPA)的最佳边缘剂量仍存在争议。一项多中心研究报道，中位边缘剂量16Gy的5年和10年肿瘤控制率分别为95%和85%。最近的一项荟萃分析报告，中位剂量为15Gy时，SRS治疗后5年和10年对局部肿瘤控制率的随机影响分别估计为94%和83%。然而，边缘剂量仅12Gy，产生95%的控制率，似乎良好的肿瘤控制是可以实现的。

本研究中，6例功能性PAs患者中，1例库欣病患者接受12.5 Gy治疗，1例肢端肥大患者接受18.3 Gy治疗，尽管接受了GKS，但仍有肿瘤进展。无功能性腺瘤患者达到内分泌缓解,这是由于肿瘤接近视觉器官，边缘剂量不足(19.6± 6.8 Gy[IQR12.9 - 26.3 Gy])和D98% (10.1± 10.6 Gy[IQR2.3 - 19.5 Gy])照射大多数患者的肿瘤。1例库欣病患者接受边缘剂量30Gy，但内分泌未达到缓解。该患者在两次经鼻蝶入路后因肿瘤复发接受了GKS治疗，因此，肿瘤的界限不清可能影响了不理想的结果。尽管如此，由于GKS的无创特性，我们认为GKS可以作为切除后残留或复发的功能性PAs的有效替代。因此，我们建议GKS首先作为残余或复发功能PAs的辅助治疗，当肿瘤足够可见，可以在MRI上描述，并与视觉器官充分分离，允许对肿瘤开一个适当的剂量；然而，如果内分泌没有反应，我们建议早期进行挽救性手术，因为抗激素治疗，如库欣病的酮康唑、肢端肥大症的卡麦角林或奥曲肽，在儿童中是有限的，而成人则可以等待内分泌缓解，。同时，在96个月随访期间，所有NFPA病例在GKS(边缘剂量为14Gy)后均稳定。由于NFPA本身并没有生命危险，我们建议使用最小剂量来抑制肿瘤生长，同时保留激素功能。

由于每个病因组的样本量小，相应的边缘剂量范围不同，根据病因不同的GKS疗效不具有可比性。我们认为在选择合适的肿瘤时，肿瘤与视器之间的最短距离的解剖关系更为重要。为了有效地控制肿瘤，需要较高边缘剂量的肿瘤，如功能性PAs或更高级别的肿瘤，需要离视觉器官足够远，以避免RION。

GKS肿瘤鞍区和鞍旁肿瘤患者的视觉结果

前视觉通路被认为是最易受辐射影响的结构之一。传统上，预防RION的可耐受剂量为<8Gy照射视觉器官。然而，对视觉器官受照剂量的过度约束可能会限制对肿瘤处方足够的边缘剂量，或导致靶区覆盖较低，这与肿瘤控制不良有关。因此，在考虑到RION风险和长期肿瘤控制的情况下，需要仔细考虑治疗计划。据报道，就对<8Gy到10Gy的最大受照剂量而言，RION的风险从0%至3%不等；一些作者断言，最大剂量12 Gy是安全的，尽管剂量>12GGy与RION相关;然而，在本研究中，2例患者分别接受视觉器官Dmax10.1 Gy和10.6 Gy的治疗后，出现了GKS治疗后视力恶化。同时，有1例患者接受了5次25.9Gy(相当于一次12.7戈瑞)的治疗，未出现RION。因此，我们建议对视觉器官的最大点剂量保持保守的临界值，或使用分割GKS来避免RION。

尤其是在儿科患者中，在保持视力和激素功能的同时实现肿瘤的长期控制是值得追求的。对于鞍区和鞍旁肿瘤，由于肿瘤与视觉器官和垂体的距离较近，出于安全考虑，通常会限制可照射到肿瘤的剂量。它还迫使医生从处方剂量中排除一部分肿瘤，让一些肿瘤细胞接受低于处方剂量的照射。然而，照射不足的肿瘤细胞可引发进展。因此，必须明确剂量窗口，包括从控制肿瘤的最低有效剂量到预防RION的最大安全剂量，并计划在该窗口内提供适当的放疗，同时彻底覆盖整个肿瘤。许多作者试图阐明边缘剂量和肿瘤控制率之间的关系；然而，两者之间的明确联系尚未得到统计上的证实。我们预计这可能是由于给肿瘤细胞的边缘剂量和实际剂量之间的差异造成的。在这项研究中，我们发现D98%与肿瘤控制显著相关，而不是边缘剂量。D98%代表了体积内实际送达肿瘤的最小剂量，因此，它可能是长期肿瘤控制所需的最小剂量的可靠指标。长期肿瘤控制的D98%值与视神经器官耐受的最大点剂量之间可能仍然存在剂量梯度。肿瘤在由于GKS的靶边缘剂量急剧下降，距视觉器官2毫米通常满足所需的剂量梯度；此外，如果满足剂量梯度以同时实现肿瘤控制(以及功能PAs中的内分泌缓解)和单次分割GKS中的安全性具有挑战性，则传统放疗或分割放疗是治疗选择。

局限性

本研究的数据来源于具有不同生物学行为的异质性肿瘤。由于每个肿瘤组的样本量小，我们无法验证D98%是否也能预测颅咽管瘤以外肿瘤的肿瘤控制。此外，小样本量也可能导致一些发现与之前发表的研究不一致。此外，D98%、覆盖率(%)等测量的剂量学参数与肿瘤体积轮廓直接相关，观察者间差异较大，尤其是术后病例。因此，未来需要通过前瞻性、大规模的研究来阐明各种病理的相关剂量学因素和长期肿瘤控制的最佳D98%值。

结论:

在儿童患者中，D98%是GKS治疗鞍区和鞍旁肿瘤后得到长期控制所需的最低剂量的可靠指标。需要在未来阐明每个肿瘤诊断的最佳D98%值。