Cell重磅综述：健康的标志

通常以往对健康的定义指没有疾病。2021年1月来自于西班牙University of Oviedo的Carlos López Otín教授和法国Gustave Roussy研究所的Guido Kroemer教授，在《Cell》上发表里程碑综述，对健康标志的新定义。从八个核心标志和维度详细阐述了健康。

健康的标志 

介绍

病理学和病理生理学通常关注病原体鉴定和致病机制，而生物技术和药理学则寻求对疾病的补救措施。故在生物医学研究中，健康通常被定义为没有疾病状态。由于疾病发生的多样性，将健康定义为不存在任何类型的疾病状态是不切实际的。健康的另一种定义可能伴随着身体和精神健康的变化，以及可通过特定医学手段检测的器官正常功能。本文努力对健康再定义，并以阐述其潜在的生物学“标志”。

本文建议“健康标志”不仅是机体活力的指标，而是“谨慎地”参与其稳态维持。理想健康标志的条件：１、与健康状态相关；２、标志的波动具有极大的致病性；３、对其实验或医学干预可有广泛的健康活动。在此基础上提出了满足条件的八个健康标志（图１）。

图1：健康的标志

该图汇集本综述中提出的八个健康标志。分为三类：空间划分、随时间推移保持体内平衡以及对应激的充分反应。

标志1：屏障完整性

所有生物都须通过选择性建立屏障保护自身。如没有固有屏障确保机体的完整性，允许屏障建立电生理和化学梯度，对不同物质的渗透和交换，补充代谢通路，发挥细胞间或细胞器间相互作用（图2 ）。

图2：屏障完整性的破坏和局部波动对健康的影响

（A）在细胞和生物体水平上屏障改变的结局

（B）局部波动的抑制机制及其过度激活的后果

1.1 线粒体膜完整性

线粒体内膜须保持接近不可渗透性，以维持氧化磷酸化的电化学梯度。通过特异性通道、转运蛋白和特殊无胆固醇、含心磷脂的脂质双层，以及通过瞬时线粒体通透性变化，有助于离子和代谢物的运输，伴随着活性氧（ROS）产生。线粒体外膜须保留有潜在危险分子，当它易位到细胞溶质和细胞核时会触发依赖caspase的细胞死亡途径。

线粒体膜通透性（MMP）可以对外膜（MOMP）和内膜（MIMP）产生不同的影响,构成细胞凋亡的内源性途径和细胞坏死的中心调控事件。BCL2家族（如：BAX）介导细胞凋亡优先与MOMP结合；坏死与MIMP通透性转换孔道开放相关。敲除MOMP诱导剂BAX可为中风、心脏病发作小鼠模型提供保护。敲除MIMP激动剂可降低多器官缺血再灌注损伤的严重程度，减轻草酸盐引起的急性肾损伤，改善高糖引起的认知功能下降、肝脂肪变性、骨质疏松症。

1.2 核膜完整性

与其他细胞器膜一样，包含能使分子选择性的孔道。核膜孔道允许小分子代谢物和蛋白质自由扩散，同时可转运较大的蛋白质，促进mRNA输出，并将DNA保留在核内。参与转运的核孔损坏与衰老和一些广谱疾病有关。核DNA可能会与来自入侵病原体的DNA“混淆”，被胞质模式识别受体感知，触发cGAS/STING途径，并激活促炎症和促衰老途径。

1.3 细胞膜完整性

细胞膜屏障功能对维持细胞活力及，避免细胞内容物泄露到胞外产生促炎效应十分重要。离子稳态失调，可能由成孔蛋白激活引起细胞膜被动破裂。如：凋亡成孔蛋白gasderminE被caspase-3激活，促进凋亡后坏死。炎症中caspase激活gasderminD，促进细胞焦亡。

1.4 血脑屏障（BBB）完整性

BBB由神经血管单元内的多种类型细胞形成复杂紧密连接的特殊结构。可主动阻止许多亲脂性小分子通过BBB被动扩散，并将代谢废物和淀粉样蛋白从大脑间质液中转运到血液中。BBB功能障碍与神经系统疾病有关。BBB功能障碍可由异常内皮细胞和/或星形胶质细胞信号传导引起，导致血液来源的神经毒性蛋白的局部积聚，以及受遗传影响的神经变性相关蛋白的清除减少。

1.5 肠道屏障的完整性

肠道屏障由粘液、上皮层和上皮间充质屏障组成。在肠道上皮顶端和基底外侧间有选择性屏障，允许溶质在细胞旁转运。上皮间充质屏障在肠道免疫细胞中起重要作用。聚集在肠道相关淋巴组织的肠上皮细胞，有助于抗病原体防御和上皮细胞修复。肠道菌群的生态失调会损害肠道屏障功能，且与多种疾病密切相关，包括炎症性肠病、乳糜泻、I型糖尿病、II型糖尿病和川崎病。膳食成分对肠道微生物十分重要。纤维缺乏膳食的肠道微生物会破坏肠粘液屏障，提高细菌性结肠炎的易感性。

1.6 呼吸道屏障完整性

由纤毛细胞、粘液细胞和未分化基底细胞组成的呼吸道粘膜，允许在空气和血液之间交换O ₂和CO ₂，同时确保气道表面有适当厚度的液体和成分。急性呼吸窘迫综合征的主要特征是渗出液增加和肺水清除障，黏液纤毛、抗菌物质和细胞间连接的缺陷，以及局部微生物的变化。

1.7 皮肤完整性

皮肤是人体最大的器官，覆盖其整个外表面，并发挥许多对维持健康的功能作用。皮肤构成了多层屏障，可防止微生物病原体、物理或化学损伤和过度失水，调节热量和合成维生素D。皮肤屏障中多种细菌，通过增强其屏障功能提供健康好处。然而，皮肤微生物也会造成损害并促进各种病变。除了起源于皮肤的皮肤病外，衰老和大多数全身性疾病也会导致皮肤形态和功能的特征性改变。

标志2：抑制局部波动

DNA修复失败、表观遗传细胞的丢失和功能障碍的积累，人体不断受到慢性或明显的局部波动。此外，病原体入侵，机械、化学或物理创伤等因素常引起局部波动并破坏屏障。 为了维持健康状态，必须限制波动，避免其扩散到全身，导致全身性疾病（图2）。

2.1 屏障愈合

在胞内，核膜破裂可能会自愈。通过运输所需的内体分选复合物（ESCRT）的途径可限制溶酶体损伤和局灶性细胞膜通透。因此在肾移植中，ESCRT-III复合物可以通过抑制坏死性凋亡以防止细胞过度死亡。组织层面，在皮肤上层去除角质形成细胞会触发基础水平的细胞快速代偿性增殖，伴有抗微生物渗出液的渗出。细胞水平，局部创伤引起的损伤会引发在填补缺口的快速伤口愈合反应。老年人的伤口愈合能力下降，并增加了对慢性和全身并发症的易感性。过度的伤口愈合会导致组织纤维化和疤痕组织，这涉及局部过量TGF-β的产生。

2.2 减轻异物影响

异物通常侵入皮肤或粘膜屏障，当不能通过吞噬作用清除时，将它们与周围组织隔绝并限制进展。最快速清除机制之一是细胞外捕获网，中性粒细胞和其他免疫细胞通过释放DNA和抗菌蛋白构建胞外捕获网。可用于局部控制病原体入侵，但发生在全身水平，可有致病性。局部血管收缩和血栓不仅有助于止血，还有助于防止入侵病原体传播和毒素扩散。囊泡化是较慢过程，异物被成纤维细胞和胶原蛋白包围，通过异物反应将其与健康组织隔离。碎片、寄生虫入侵和肿瘤抑制期间通常会发生这个过程。

2.3 炎症的自限性

生理条件，炎症受空间和时间的限制。空间限制确保炎症的局部作用，避免继发的全身反应。时间限制或消退是消除炎症的主要原因。炎症消退避免了久性器官功能障碍和纤维化引起的组织损伤，例如皮肤疤痕组织、肺气肿和肺纤维化、肝脏纤维化、肾脏肾小球纤维化或大脑中神经胶质增生。抗炎药包括阿司匹林和促炎因子抑制剂用于治疗慢性炎症性疾病，可能具有相对健康广泛的改善作用。

2.4 抗肿瘤免疫监视

免疫监视失败，通常由遗传和表观遗传改变的蓄积引起，最终导致肿瘤发生。抑制病原微生物感染的机制也可适用于依赖IFN、危险相关分子模式（DAMP）提供信号的抗肿瘤免疫反应。通常在肿瘤三级淋巴结构中，免疫抑制可以成功诱导细胞毒性T淋巴细胞。抑制纤维化包裹有利于肿瘤细胞增殖并阻止T淋巴细胞进入肿瘤。肿瘤细胞通过表观遗传主动或“隐藏”肿瘤相关抗原，逃避免疫监视。因此，抗肿瘤免疫疗法即使早期成功，晚期还是会失败。

2.5 细胞衰老和清除

基因毒性物质、炎症因子和代谢信号可诱导细胞衰老，包括几乎不可逆的细胞周期停滞和衰老相关分泌表型（SASP）的获得。虽然衰老细胞在局部损伤后可能具有促进伤口愈合和抑制肿瘤的积极作用，但它们在组织和全身水平的积累分别导致器官功能障碍和老化。

标志3：周期和更新

在接近完美的空间隔绝下，由于屏障功能的维持与之适当调整的抑制机制，每个亚细胞、细胞和超细胞单位都会经历由内源性损伤或外源性应激。为了避免退化，大多细胞成分和大多类型细胞必须不断更新，这意味着它们必须经过主动死亡和准确更新（图３）。

图3：组织和细胞中的周期和更新机制

生物体不同成分的适当周期和更新对于维持健康状态至关重要。细胞的更新受细胞死亡/胞吞作用/替换的三联体调节，可用于治疗

3.1 细胞死亡､移除和替换

皮肤表面角质层细胞发生脱屑，由基底层细胞增殖取代。粘膜表面细胞可以经历细胞分化或凋亡过程，并通过相邻细胞替换。内脏器官的细胞必须通过吞噬作用清除死亡细胞，该过程称为胞吞作用。因此，濒临死亡细胞须发出“来找我”信号，膜表面的“吃掉我”信号促进濒临死亡细胞被吞噬细胞识别和吞噬，并避免抗炎信号不必要的过度反应。肿瘤细胞倾向于下调其表面的“吃掉我”信号并上调“不吃我”信号以逃避吞噬和程序性死亡。细胞更新的挑战在于如何精准匹配细胞丢失、处置和增殖（图3）。为了替换死亡细胞，干细胞库必须保持其大小、基因组完整性和表观遗传特性，这特征随着年龄的增长往往会丢失。

3.2 自噬

自噬被认为是一种重要的细胞内更新机制。低水平的自噬是通过敲除特定自噬基因（ATG）聚集包涵体，线粒体向降低氧化效率转化，导致细胞功能障碍和死亡。肥胖具有潜在营养物质和营养激素过多的特点，部分是由于自噬受到抑制，可加速衰老和与年龄相关疾病的表现。自噬是最重要的细胞质周期调节机制，这解释了通过基因操作、热量限制、禁食周期、生酮饮食、抑制胰岛素信号通路等延长了模式生物的健康和寿命。事实上，自噬可保护细胞免于过早死亡，减少炎症，并改善抗肿瘤免疫监视。

标志4：回路整合

生物体的回路整合有利于组织层级内部和层级之间的保持整个系统稳定性（图4）。

图4：回路和振荡的集成

生物体健康的维持涉及不同回路之间的串扰，并与中枢和外周生物节律波动同步，以及它们的稳态整合水平

4.1 细胞内回路

每个分子、分子复合物或细胞器都可以参与多个功能回路。细胞内代谢物可充当第二信使，通常受其它因素的调节，每个蛋白质都有多种功能。基因的转录受表观遗传修饰和转录因子的复杂相互作用，编码和非编码RNA在稳定性方面相互影响，从而创建一个细胞从DNA-RNA-蛋白质的调控系统网络。

4.2 由内外向的回路和外向内的回路

细胞内应激可以传递到细胞外空间，以促进全身适应性反应，改变细胞表面的一系列不同的DAMPs。同样，线粒体应激和内质网应激也会传递到外部世界。感觉器官中起特殊作用的细胞，在接收特定的输入信号，允许产生局部化学浓度梯度，确保局部和旁分泌作用而不是全身内分泌作用。确保以空间限制方式接收外界信号。

4.3 器官功能单位、器官、血管和系统回路

器官由实质和支持细胞组成。接触和基于细胞因子的回路促进器官的最小功能单位。激素、细胞因子、生长因子、警报素和免疫球蛋白连接全身不同的器官。多个器官通过这些回路促进局部和全身应激激素反应。

标志5：节律性振荡

时间控制以及时间本身对分子和细胞调控至关重要。昼夜等生理节律性有助于维持机体稳态。研究最多的节律性振荡是进化上保守的生物钟。下丘脑视交叉上核从感光视网膜细胞接收有关环境光暗的信息，通过自主神经支配和调节内分泌信号、体温等系统。昼夜节律转录改变影响的稳态机制，主要集中在线粒体功能、免疫反应和微生物群控制。

5.1 线粒体功能

线粒体是多种代谢途径的核心，与生物钟表现出密切的关系。参与线粒体分裂和融合的其它蛋白质也受昼夜节律控制。β-氧化和氧化磷酸化分别需要脂肪酸氧化酶和电子转移黄素蛋白的活性，它们也遵循昼夜节律波动。缺氧诱导因子1α（HIF1α）的表达是昼夜变化的。几种参与氧化还原的酶在小鼠肝脏中表现出昼夜节律活性。与禁食-进食周期相关的线粒体氧化节律，在休息期间最大限度地产生能量，并通过mTOR途径调节振荡基因的表达。　

5.2 免疫反应、微生物控制

生理条件下，生物节律性震荡组成了对驱动免疫细胞、对微生物感染的易感性、确定模式识别受体的时间表达及其信号通路的重要部分，有助于免疫耐受的时间控制，避免免疫可能导致过度的病理性激活反应。肠道菌群的组成表现出昼夜变化，并受到机体昼夜节律影响。细菌和机体间通讯的中断会导致菌群失调，并导致溃疡性结肠炎和代谢紊乱。

标志6：稳态恢复

血液pH值、渗透压、动脉氧分压和二氧化碳分压、血糖等生理指标通常保持在相对恒定的水平。这些指标的变化，通常会导致慢性疾病。因此，对通过损害控制、适当的应激反应和不断重塑来稳态恢复的能力是维持健康的标志。稳态恢复力涉及遗传、神经、代谢、免疫和微生物组（图5 ）。

图5：对应激的反应

（A）健康不断受到多种应激的威胁

（B）稳态与疾病放大效应

（C）激素调节

6.1 神经、代谢机制

稳态恢复力主要由神经环路的适应性变化对应激的调节，协调对急性或慢性应激源的稳态反应。交感神经肾上腺髓质（SAM）和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴构成了神经内分泌对应激反应的主要分支。最终分别产生经典的“应激激素”儿茶酚胺和糖皮质激素（GCs）。GCs的急性作用是保护性和引发适应性反应，而长期暴露于高水平GCs会导致许多病理状况。GCs通过激活糖异生和糖原分解、蛋白水解和脂肪分解来促进代谢动员，促进从合成代谢到分解代谢反应的代谢转换。BDNF等神经营养因子与GCs密切协调，参与稳态恢复神经环路。血清素参与调节情绪的回路，并存在焦虑或抗焦虑作用。多巴胺信号双向调节奖励和厌恶，有助于消除恐惧。

6.2 免疫系统

长期应激会促进免疫广泛变化，许多研究将应激脆弱性和情感障碍的发展联系起来，抗炎药治疗可能会引起抗抑郁作用。交感神经和副交感神经系统可分别诱导和抑制炎性细胞因子的产生。重度抑郁症患者表现出T淋巴细胞减少。T淋巴细胞向中枢神经系统的募集与稳态恢复呈正相关。

6.3 肠道菌群

肠道菌群通过产生生物活性代谢物，对于维持机体免疫系统稳定性和认知/情绪稳态十分重要，从而提出“菌群-肠-脑轴”概念。肠道菌群因人而异，健康菌群的恢复力可防止各种与菌群失调相关的病症，如炎症性肠病、代谢综合征、心血管功能障碍、抑郁症、哮喘、类风湿性关节炎、结肠肿瘤和自闭症谱系障碍。口服益生菌可能会增加肠道菌群的恢复能力，尽管是临床上可获得的药物，但尚无明确证据支持对人类健康有益。

标志7：毒物兴奋效应调节

　　毒物兴奋效应，指的是暴露于低剂量毒素可引起保护反应，以免在暴露于较高剂量的同种毒素时遭受损伤，同时增加生物可塑性（图5）。轻微和短暂的线粒体应激在细胞、组织或生物体中是有益的。如在运动、热量限制和间歇性禁食后，产生低水平的线粒体ROS（mtROS）。在缺血-再灌注模型中起强保护作用。

7.1 健康跨度和寿命

健康跨度是指机体在适当的饮食和身体活动下，处于合理健康状态的时间长度。基于激素的干预措施提供了适度且显著的保护，防止脑血管意外、心肌梗塞和神经变性。涉及机制可能是代谢途径、神经环路、内分泌和免疫反应的长距离细胞间通讯系统。干细胞对低剂量的电离辐射、缺氧和化合物表现出兴奋反应，有助于提高它们在修复心血管或神经损伤方面的治疗潜力。低剂量的化学致肿瘤物可以防止暴露于更高剂量引起的基因毒性和细胞毒性损伤。昆虫和小鼠实验模型表明，长期低暴露于电离辐射可延长寿命。老年生物对刺激反应经常减弱。老年糖尿病患者对持续性有机污染物的反应迟钝。这与低剂量毒物预处理随时间衰减的观点一致。但毒物兴奋效应在人类病理生理学中的应用仍存在严重的局限性。

标志8：修复和再生

机体健康不断受到多种内源和外源性损伤的威胁，面对各种损伤，机体必须修复。细胞已经形成了复杂的信号网络，可对损害做出反应（图5）。

8.1 DNA损伤、修复和蛋白质损伤及蛋白质稳态

DNA的完整性和稳定性受不同类型的伤害性刺激损伤，并导致DNA损伤的多样性，包括点突变、插入和缺失、易位、染色体非整倍性、端粒缩短和DNA-蛋白质交联等。这些损伤通常与衰老加速和肿瘤有关，并有助于维持体内平衡。免疫效应因子通过上调细胞膜上的MHC I类分子的表达，参与消除DNA损伤的细胞，从而促进它们被细胞毒性T淋巴细胞破坏。损伤的DNA参与cGAS/STING途径并刺激可能促进局部组织稳态，这有利于去除受损细胞。

损伤蛋白质异常聚集通常发生在神经退行性疾病及其它与年龄相关的疾病。因此，需确保蛋白质合成、折叠、修饰、转运、定位、浓度和更新处于最佳状态。蛋白质稳态涉及确保错误折叠的蛋白质的重新折叠和稳定性，其由大量细胞溶质和细胞器特异性分子伴侣决定。蛋白质质控的蛋白水解系统是泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体系统。

8.2 内质网应激和溶酶体损伤

大多数分泌蛋白或膜蛋白经核糖体合成后入内质网（ER），折叠和组装。蛋白质折叠和组装的效率是基于PERK、ATF6和IRE1感受器功能，它们评估ER腔中的蛋白质组并激活靶基因转录。最终使进入内质网的蛋白质流量减少，蛋白质折叠能力增加。内质网应激反应对健康有重大影响。内质网应激反应的缺乏或饱和不仅会损害蛋白质稳态，还会引发过度的细胞死亡和炎症反应，导致代谢紊乱和加速衰老。溶酶体膜透化（LMP）和晚期的完全破裂代表严重的细胞应激条件，LMP引发溶酶体损伤反应（ELDR）的防御和修复机制，在退行性疾病、微生物感染和肿瘤进展中发挥重要作用。

8.3 组织水平再生

啮齿动物和人类中的干细胞具有修复受损组织并促进补偿性反应的能力。干细胞甚至存在于成人大脑。神经干细胞可以自我更新并分化出神经元和神经胶质细胞。除了可再生肝脏的肝小叶，组织特异性干细胞不能再生整个器官。此外，干细胞修复或恢复成年组织的能力随着年龄的增长而下降。

“论肿道麻”述评

真核细胞的一个显著特征就是高度发达的膜性结构。细胞的内膜系统将细胞划分为若干相对独立的功能区域，如细胞核、线粒体和溶酶体等等。作者认为完整的区域划分包括两个部分，一个是亚细胞结构的完整性得到很好的维持；第二个是部分亚细胞结构即使发生故障也被限定在局部范围内。当然，仅仅有完整的区域划分还不足以维持健康，在漫长的生命活动中，来自机体内部的损伤也需要得到有效的清除或者修复来维持良好的稳态。一是及时清理细胞内产生的废物，主要通过泛素-蛋白酶体途径和细胞自噬途径等细胞内降解途径将错误折叠的蛋白和受损的细胞器清除干净。二是快速有效地信号整合，细胞内部、细胞与细胞之间，器官内部，器官与器官之间都需要进行有效地整合信息，这样才能更好地应对细胞内外的各种应激压力。如病原菌入侵时，细胞既需要通过天然免疫尽量抑制病原菌的增殖，也需要将病原菌入侵的信号尽快地传递给机体的免疫细胞，启动强大的后天免疫。三是正常的节律，除了人类的作息收到节律的调控，细胞、组织和器官的功能也受到生物节律的调控，节律的紊乱则是一系列机体功能紊乱的诱导因素。不仅机体内部快速地进行着新陈代谢，机体所处的外部环境也变化莫测。作者认为有效地应对内外应激压力也是维持机体健康的重要手段。应对方案，一是稳态弹性，二是稳态调控，三是修复和再生。作者认为，健康的定义不应该只是没有疾病这么一个笼统的模糊的被动概念，而且需要可量化的指标予以直接描述，这样不仅可以准确地概况某个个体的健康状态，而且会对个体化治疗提供全新的思路。

编译：南克，述评：翁梅琳

审核：张军，缪长虹

文章链接：López-Otín C, Kroemer G.Hallmarks of Health [published correction appears in Cell. 2021 Apr1;184(7):1929-1939]. Cell. 2021;184(1):33-63.doi:10.1016/j.cell.2020.11.034

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