Dr. James D. Cox：开展质子治疗临床对照试验所需解决的难题
当前对于质子治疗临床对照研究的需求非常紧迫，这关系到患者治疗费用的报销以及质子治疗的普及。而目前的情况是，质子治疗临床研究的开展面临着许多亟待解决的问题。MD安德森癌症中心放射治疗专家Dr. James D. Cox在2016年5月“红皮杂志”的粒子治疗专刊中就这些问题发表了评论。
几乎所有对质子治疗的讨论都要涉及到费用问题。通常一提到质子中心的成立人们最直接的反应就是其昂贵的成本，人们总是强调质子治疗设备采购、中心运营和患者治疗的高昂费用，并且为了能够收回成本，许多质子中心只治疗保险能够报销的前列腺癌等肿瘤，这俨然成为了质子治疗临床研究开展过程中难以解决的难题。如果临床科研人员希望能够针对肺癌、头颈部肿瘤、脑部肿瘤、肝癌和胰腺癌展开临床研究，那么就需要有充足的入组患者，而经济原因显然成为了阻碍这些研究开展的主要因素。
公正的临床研究，特别是对照性临床研究需要所有的分组研究都能在相同的情况下开展。而经济原因对于完成无偏见临床研究来说至关重要。因此，由第三方机构支付患者治疗费用就非常必要。如果患者有联邦医保（Medicare），那么通常医保会为患者支付治疗费用，但依靠联邦医保来招募患者通常在患者同行年龄比较大，很难实现完全公平的对照。
另外一个重要的第三方支付机构是保险公司。但不同的保险公司针对报销临床研究治疗费用的政策差异很大，有些保险公司明确拒绝支付参与临床试验的患者的治疗费用；而另外一些保险公司会根据物理科研机构的质子治疗经验来制定政策，这种做法存在的一个问题是通常这类科研机构主要专注于核物理研究，因此患者治疗经验非常有限，且由于能量限制，治疗的病种通常仅限于眼部、颅底、脊柱和前列腺癌。其他病种的治疗想要报销则需要经过漫长的申诉和审核，申诉和审核时间越长对最终患者做出的决定影响就越大。很多时候，医生认为这一过程耽搁的时间会对患者的治疗造成不良影响。
相关机构对包括质子治疗在内的新技术临床研究的资金支持少之又少，甚至没有；销售商的支持也远远不够。尽管制药公司通常会为参与新药临床研究的人员提供资金支持，但类似的行为在质子治疗设备制造商中很罕见。如果治疗成为标准治疗，那么相应的赞助也会随之而来；然而，如果治疗方法还比较新（或者至少对于保险机构来说是新的治疗方法），那么保险公司就会拒绝支付治疗费用，这种现象对于质子治疗来说非常常见。
新的放疗技术总是依赖于放疗设备的发展，而质子治疗还在发展的初期，有些中心仅使用质子治疗很少一部分肿瘤，如眼部肿瘤；另外一些中心在制定肺癌等常见肿瘤多学科治疗方案方面能力非常有限；大多数质子中心仍然缺乏可用于图像引导放射治疗的影像学设备。所有这些都限制了临床试验的开展。
针对药品毒性、生物因子或放射治疗的肿瘤治疗前瞻性临床研究的研究终点差别非常大。放射线相关毒性反应可以在治疗结束后几个月或者几年后才出现，这与大多数药物相关毒性反应有很大差异，并且放射线相关毒性会引起二次原发肿瘤和肿瘤转移等不良事件的发生，这些都与质子治疗临床研究关系非常密切，因为质子治疗临床研究的主要研究终点通常是减少毒性反应。
不同分期药物临床试验与放疗临床试验的目标和终点的差异
要求临床试验能够尽快得出结果是一个非常普遍的诉求，也很容易理解为什么科研人员、赞助机构和癌症患者希望能够尽快看到研究结果。但事实是，试验终点的到来通常比预计的要晚很多。几乎所有癌症治疗相关临床研究的终点都是生存情况。用早期终点替代生存情况对于研究人员来说非常有诱惑性，但是这些结果通常具有误导性。并且由于生存曲线会有交叉，早期生存情况有时也具有误导性，而长期生存情况是与早期生存情况是截然不同的临床试验终点。
如果试验终点是毒性反应，结果同样可能具有误导性。NCI制定的比较常用的《常见不良反应事件评价标准》（Common Terminology Criteria for Adverse Effects， CTCAE）中的许多标准实际上主观性很强，肺炎就是一个很好的例子。比如，非小细胞肺癌患者在被纳入临床试验之前就有可能已经出现了相当于3级肺毒性的肺部合并症。
总而言之，开展完善的对照试验是质子治疗普及的重要前提之一，如果能将上述问题全部克服，那么开展相关临床对照试验将更加顺利。
参考文献：James D. Cox, MD. Impediments to Comparative Clinical Trials With Proton Therapy. International Journal of rdiation oncology·biology·physics 2016;95:4-8.