新型益生菌制剂或可成为2型糖尿病的“绿色”治疗方案
大家都知道，中国的２型糖尿病发病率居高不下。虽然基因因素影响着患病易感性，但生活方式和饮食结构的改变在其中也发挥重要作用。大量研究已证实，２型糖尿病能够影响到人体中作为“特殊器官”存在的肠道菌群的结构组成，同时肠道菌群也已被证明能够反作用于２型糖尿病[1]。
这不，2020年BMJ子刊一项多中心，双盲，随机安慰剂对照试验表明肠道接触新型益生菌制剂可以改善2型糖尿病餐后血糖的控制，并且其安全性良好[2]。
该新型益生菌制剂为按照动态药品生产管理规范（cGMP）生产的两类新型益生菌制剂，即WBF-010（含三种菌株）或WBF-011（含五种菌株）；试验于2017年10月22日至2018年6月1日在美国的六个中心招募了76名受试者，随机分配26、27和23个人分别接受每日两次的安慰剂，WBF-010或WBF-011方案，试验进行了为期12周的平行、双盲，安慰剂对照，概念性研究。
试验结果显示，与安慰剂组相比，服用WBF-011（包含菊粉，艾克曼菌，拜氏梭状芽胞杆菌，丁酸梭菌，婴儿双歧杆菌和Hallerobutyricum hallii）受试者的主要指标明显改善，WBF-011组的总葡萄糖曲线下面积显著下降（−36.1mg/dL/180min；p=0.0500；）。葡萄糖增量曲线下面积也较低（-28.6mg/dL/180分钟），糖化血红蛋白（A1c）降低了0.6（p=0.0540）。
据统计，这是首次将五种菌株中的四种用于T2DM患者的随机对照试验。这项概念性研究（临床试验编号NCT03893422）表明，该干预措施安全且耐受性良好，补充WBF-011可以改善餐后血糖控制，从而在糖尿病的整体饮食管理中发挥重要作用。
一起来认识一下人体肠道菌群
在人类肠道中，有1000余种细菌（包括需氧菌和厌氧菌）与人类共生，其中厌氧菌占总数的90%以上[3]。
需氧菌包括肠杆菌、葡萄球菌、链球菌、肠球菌等；厌氧菌有双歧杆菌、乳杆菌、消化链球菌、梭菌属、韦荣球菌属、真细菌属、普雷沃菌属、脆弱拟杆菌等。这些细菌在胃、空肠、回肠、结肠中的含量依次递增，总数约为3.8×1013～４×1013，其总数与人体内细胞数量大致相同[4-5]。
肠道菌群和2型糖尿病又是怎样的关系呢？
近年来，许多研究者通过实验研究证明，２型糖尿病和肠道菌群之间可彼此影响。目前，国外多项研究表明，２型糖尿病患者均存在明显的肠道菌群结构失衡，肠内梭菌／厚壁细菌比值明显升高，大肠埃希菌等有害菌水平明显上升，益生菌-双歧杆菌数量则明显减少。并且，研究指出双歧杆菌极大程度上和葡萄糖耐受水平呈正相关，这也提示肠双歧杆菌增多使肠道吸收单糖的含量增加，进而提升机体对胰岛素的敏感度[6]。此外，肠道菌群还可以使AMP活化蛋白激酶的活性下降[7]，抑制周边组织的葡萄糖摄取。
总之，越来越多的证据表明，2型糖尿病患者肠道菌群数量及功能均有所下降，缺少能够帮助消化膳食纤维并产生丁酸的有益菌株，而丁酸对平衡胰岛素水平具有重要作用。
说到这里，目前调节肠道菌群治疗２型糖尿病的治疗方法又包括哪些呢？
毋庸置疑，首先是抗菌药物，短期使用抗菌药物确有调整肠道菌群结构的作用，但长期使用抗菌药物反而导致菌群失调的不良反应也是显而易见的。
其次是益生元，益生元是指各种功能性低聚糖，也是膳食补充剂的一种。益生元通过有选择地刺激人体肠道中某一种或某几种有益菌的增殖与活性，进而改善人体健康。益生元在被服用后，基本不会被消化，它们会被肠道菌群发酵，产生短链脂肪酸，从而促进乳酸菌与双歧杆菌等益生菌的增殖。
再者就是粪菌移植啦，在一项小型的T2DM个体试点研究[8]中，由1011名健康受试者的粪便微生物组的移植使患者代谢明显改善。尽管这项研究提供了肠道微生物组与T2DM之间因果关系的早期证据，但考虑到社会接受度，安全性，可制造性方面的挑战，粪便移植并未被视为广泛适用的治疗方法。而益生菌可以潜在地解决这些问题，对于市售益生菌来治疗T2DM，也已存在多项随机对照试验，并且多项荟萃分析发现特异性菌株和混合菌株。
讨论：这项研究的意义如何？
既往的试验为证明益生菌的功效，使用了市面上可买到的菌种，而这些菌种在2型糖尿病患者体内是否缺乏或减少尚不明确；
2型糖尿病与肠道微生物组的异常相关，特别是与饮食纤维转化为丁酸和其他短链脂肪酸有关的艾克曼菌和微生物的丰度下降有关；
提出二甲双胍治疗引起的丁酸生成物和粘液性艾克曼菌数量的增加，被认为是这一关键的抗糖尿病药物疗效的支持机制。
有哪些新发现？
与安慰剂相比，目前使用二甲双胍的2型糖尿病患者，在为期12周口服含有产生丁酸盐菌和黏液艾克曼菌的新型益生菌制剂后血糖控制得以改善；
通过标准的临床手段，对于稳定的一线治疗（主要是二甲双胍）受试者群体，短期（餐后葡萄糖耐量试验曲线下面积）和长期（A1c）血糖控制指标均得到了改善；
试验无明显益生菌补充相关副作用。
这些结果如何改变研究或临床实践的重点？
对于与疾病相关的微生物种类的管理可能是改善2型糖尿病血糖控制或延缓疾病进展的新型饮食管理方式；
这些发现支持了更多的试验，并且涉及到更大的患者群体，更长的干预时间以及新型或不同益生菌制剂。
小编认为，现有成熟的降糖药物结合肠道菌群的调整可通过减少化学性药物的使用而降低其对人体的不良反应，通过调整肠道菌群结构来治疗２型糖尿病或将成为新型的且更加“绿色”的治疗方案！！
参考文献：
[1]劳一,李萍,宁兴旺等.肠道菌群与2型糖尿病的相关性研究[J].国际检验医学杂志,2020,41(13):1648-1651.
[2]Fanny Perraudeau,Paul McMurdie,James Bullard,et al.Improvements to postprandial glucose control in subjects with type 2 diabetes: a multicenter, double blind, randomized placebo-controlled trial of a novel probiotic formulation[J].BMJ Open Diabetes &Care,2020,8(1).
[3]JIA W,LI H K,ZHAO L P.etal.Gut microbiota;a po-tentialnew territory for drug targeting[J].Nat Rev DrugDiseov,2008,7(2):123-129.
[4]SENDER R,FUCHS S.MILO R.Are we really vastly out-numbered?Revisiting the ratio of bacterial to host cells in humans[J].Cell,2016,164(3):337-340.
[5]SENDER R,FUCHS S.MILO R.Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body[J],PLoS Biol.2016.11(8):1-14.
[6]BÄCKHED F,MANCHESTER J K,SEMENKOVICH CF,et al.Mechanisms underlying the resistance to diet-in-duced obesity in germ-free mice[J].Proc Natl Acad Sci USA,2007,104(3):979-984.
[7]葛斌,谢梅林,顾振纶等.AMPK作为治疗2型糖尿病新靶点的研究进展［J].中国药理学通报，2008.24(5):580-583.
[8]Vrieze A,Van Nood E,Holleman F, et al.Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome[J].Gastroenterology2012;143:913–6.