山东大学第二医院肝胆外科：靶免联合出击，肝癌治疗迈入新时代
齐鲁晚报·齐鲁壹点记者陈晓丽通讯员张瑞雪张静
9月15日上午，山东大学第二医院肝胆外科病房内已经住满了病人。他们当中，大约有三分之一，不幸地患上了肝癌，这个被称为“癌症之王”的疾病。和多年前不同，如今，新辅助治疗、转化治疗、多学科联合诊疗等种种治疗技术的进步，让他们的生活又多了几分希望，如同窗外照进来的阳光。
早诊早治：多数肝癌和乙肝相关，定期随访乙肝是关键
“中国是肝癌发病率较高。”山东大学第二医院副院长、肝胆外科专家李涛介绍，根据《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》原发性肝癌是目前我国第四位常见恶性肿瘤及第二位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康。
在我国，多数的肝癌和乙肝密切相关，其他包括酒精性肝炎等也会引发肝癌。“近几年来，随着乙肝疫苗的普及，乙肝逐渐得到控制，但是从临床统计结果来看，因酒精性肝炎引发的肝癌比例有所上升。”李涛介绍。
加强肝癌防治，关键在于早诊早治。“对于早期肝癌来说，从我国的肝癌CNLC分期来看，对于IIa期及以下的患者，同时肝功能储备良好，首选依然是手术切除肿瘤。”李涛介绍，如果这部分患者肝功能较差，无法耐受手术，可以选择射频消融，此外肝移植或者介入治疗也是可以选择的方案。
然而遗憾的是，由于健康体检意识还没有普及，到医院就诊的肝癌患者中，只有20%-30%属于早期，有手术切除肿瘤的机会，绝大部分都是中晚期患者，治疗效果大打折扣。
从肝癌的诊断和治疗来看，其实中国早已走在世界前列。近日，国家卫健委牵头的《原发性肝癌诊疗规范（2021年版）》即将定稿推出，作为山东省唯一参加制定该诊疗规范的人，李涛介绍：“此次关于原发性肝癌的诊疗规范有了多项更新和修改，将推动肝癌诊疗领域最新进展应用于临床实践，助力提高我国原发性肝癌规范化诊疗水平。”
李涛进一步表示，如今肝癌治疗已经从曾经的“以外科局部治疗为主”逐渐转变为“以多学科综合治疗为主”；伴随着肿瘤生物学等领域的进展，肝癌诊疗技术也进行着快速更新，例如联合使用免疫治疗和靶向治疗进行转化治疗，为肝癌诊疗带来了突破性进展。
转化治疗：可破坏肿瘤功能，中晚期患者重获手术机会
对于肿瘤分期IIb期及以上的患者，即通常所说的中晚期肝癌，并不推荐直接做手术。“如果是五年前，这部分患者主要是做介入治疗”，李涛介绍，介入治疗更多属于姑息性治疗，能够在一定程度上延缓肿瘤进展，减轻患者痛苦，但是往往无法完全阻止病情进一步发展。
近十年来靶向药物的出现和发展，成为中晚期肝癌治疗史上的里程碑。“靶向药物的单个药物作用相对有限，随之又出现了以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂等免疫治疗。”李涛说，PD-1免疫治疗目前已经在多种肿瘤的治疗中被采用，是肝癌治疗的重要手段，联合使用靶向药物更是如虎添翼。目前靶向药物联合免疫治疗已经成为晚期肝癌一线治疗中的优选方案。
和以往更多关注是否还有手术切除肿瘤的机会不同，目前包括李涛在内的肝癌领域的外科医生，将更多关注度放在了“转化治疗”方面：中晚期肝癌患者经过靶向药物和免疫药物联合治疗，把肿瘤降期，缩小肿瘤的同时杀伤肿瘤活性，从而获得手术机会。
在山东大学第二医院肝胆外科，已经有多个成功完成转化治疗的病例。其中一位病例，最初检查发现右肝长了巨大肝癌，便从济南直奔北京，在一家知名医院做了达芬奇机器人手术，切除了肝脏上的肿瘤。
术中发现肿瘤已破裂，癌细胞在腹腔内有所剥散。尽管医生为其采取了相应预防措施，不幸的是，术后不到一年时间，肝癌复发，腹腔内出现多个转移病灶，最大的转移灶直径达到七八公分。
由于手术无法彻底切除，如果放在以前，外科医生对这种情况基本束手无策。如今，靶向药物和免疫药物的强强联合，又有了一线希望。
就这样，这位病人在山东大学第二医院肝胆外科又开始了新的抗癌历程。六个月时间过去，随着一次次用药，检查发现，肿瘤的大部分转移病灶已经消失。
判断时机成熟，李涛为其进行了腹腔镜微创手术，切除转移病灶。病理化验发现，病灶中已经没有癌细胞，证实了病灶已经完全坏死。如今术后随访9个多月，身体状况一直很好。
这样的病例还有很多，另一个肝内多发肿瘤病灶的病例中，通过靶向药物和免疫治疗联合用药，四个月时间，绝大部分转移灶已经坏死。李涛为其手术切除后，病理化验也证实了主要病灶内也只剩下少量存活的癌细胞。
新辅助治疗：靶免联合，降低早期肝癌术后复发转移风险
不仅是对于中晚期的肝癌患者，李涛介绍，目前我国在进行的多中心研究和临床试验，已经在尝试将靶向药物和免疫药物联合治疗的时间点进一步提前，也就是“术前新辅助治疗”。
类似于胃癌等患者在术前做化疗，只是肝癌对化疗并不敏感，既然靶向药物和免疫药物对肝癌治疗有效，是否也可以用于早期患者，以进一步降低术后复发的机会？
“尤其是对于肿瘤体积比较大，或者肝内存在多发结节的患者，虽然肿瘤分期比较早，但是术后可能复发或转移风险较大，或者手术效果不一定非常理想。”李涛表示，如果在术前进行一个月的靶向药物和免疫治疗联合治疗，或许对手术大有裨益。
为此，山东已经有多位肝癌患者入组，参与了复旦大学中山医院主导的全国多中心术前新辅助治疗临床试验。临床试验的初步结果发现，不少患者经过术前新辅助治疗，肿瘤体积缩小。同时，病理化验发现，手术切除的术前接受过新辅助治疗的肝癌大多数肿瘤细胞已经坏死，肿瘤自身功能已经被破坏。
“随着临床研究的推进，未来肝癌诊疗规范和指南可能将进一步修改，术前新辅助治疗有可能将在肝癌治疗中占据重要地位。”李涛表示。
但是，李涛提醒，这也并不意味着，所有肝癌患者都适合进行靶向药物和免疫药物治疗。李涛提醒，这两种药物都可能导致一些不良反应，再加上药物本身的作用机制，在用药前需要对患者体能进行综合评分。
中国抗癌协会肝癌专业委员会在樊嘉院士带领下制定了《肝癌转化治疗中国专家共识》，对各种转化治疗方法的证据和获益进行了分析，并给予了临床实施的指导意见，推动肝癌转化和新辅助治疗走向成熟和规范。同时，转化治疗和新辅助治疗的进一步发展需要临床医生在真实世界临床实践中不断总结经验和多学科联合的协作优化。
多学科联合：治疗方案更精准化和综合化，提高医疗质量
针对不同分期及不同类型的肝癌，结合患者身体综合状况，目前肝癌常用的治疗方法存在多种类型，包括外科手术、移植、介入治疗、射频消融治疗、微波消融治疗、靶向治疗、免疫治疗、放化疗、中药治疗等。不过，这些治疗方法分布在医院的多个临床科室中，患者需要在多科室多次就诊。
“一方面肝癌本身属于复杂性疾病，任何一个单一学科都存在认知局限，无法通过单一的治疗手段达到预期治疗效果。另一方面，我国不同地区医疗资源水平也存在明显差距，目前肝癌的治疗规范化程度仍需要进一步提高。”李涛表示，因此，肝癌多学科联合治疗（MDT）是肝癌诊疗发展的必然要求，多学科联合治疗可以为患者提供更精准的诊疗方案，有助于保障医疗质量和医疗安全，规范肝癌的临床治疗行为。
山东大学第二医院早已建立了肝癌诊疗的多学科联合治疗机制，患者就诊时，以肝胆外科为主导，介入医学科、影像科、化疗科、化验科等院内多科室为患者联合会诊，精准判断病情后，发挥各学科优势，共同为患者制定综合化和个性化的诊疗方案。
李涛提醒大家，和其他肿瘤不同，肝癌需要终生坚持每半年左右复查一次。“中国的肝癌多数是在乙肝和肝硬化的背景下发展而来，虽然这次肝硬化结节癌变后被彻底清理，但是不能确定其他肝硬化结节是否还会发生癌变，因为乙肝和肝硬化的基础并没有改变。”
因此，如果乙肝能够做到早诊早治，规范治疗，将有助于中国肝癌的防治。定期对乙肝患者进行筛查，也有助于及早发现肝癌。“现在很多肝癌确诊患者，直到已经发展到肝癌，才检查发现自己患有乙肝。”李涛遗憾地说。
与此同时，不论是否存在癌变的乙肝患者，都应该规范服用抗病毒药物治疗。“门诊上很多乙肝患者不愿意服用抗病毒药物，认为一旦服药，就不能停药了。这是非常错误的观点，如果体内乙肝病毒载量较高，又没有规范服药，相对于规范治疗的患者来说，肝硬化和癌变的速度将更快，肝癌复发转移的风险也更高。”
专家个人简介：
李涛，教授，主任医师，博士研究生导师，山东大学第二医院副院长。山东大学杰出中青年学者，山东省十佳青年医师，山东大学齐鲁医学院杰出青年医师。兼任国家癌症中心肝癌质控专家委员会委员，中华医学会肿瘤学分会肝癌学组委员，中国医师协会外科分会肝脏外科医师委员会委员，中国抗癌协会肝癌专业委员会委员，山东省医学会理事等职务。国家卫建委《原发性肝癌诊疗规范》编委，《中国肝癌多学科综合治疗专家共识》编委，《肝癌转化治疗中国专家共识》编委。以第一作者或通讯作者发表SCI论文54篇，累计影响因子430分。培养博士后、博士研究生及硕士研究生三十多名。