肺癌常见的十大基因突变及对应的靶向药研究进展！
邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生（qiulixinyisheng）”。
在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。
近年来肺癌的靶向治疗取得了很大的进展，除了常见的EGFR、ALK驱动基因被发现，可以使用有效的靶向治疗药物。其他驱动基因陆续被发现，如 MET、Her-2、RET、KRAS、BRAF、NTRK、MEK、TROP2 过表达、FGFR 通路异常等。针对新靶点设计的药物层出不穷。但是患者在接受靶向治疗一段时间后往往会不可避免地出现靶向 药耐药的问题。今天邱医生对肺癌靶向药物治疗中的靶点和耐药特点做一介绍。
EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上，其中19号外显子19缺失突变（19del）约占45%，21号外显子的L858R点突变占40%，这两种突变被称为常见突变（敏感突变）。其他的突变EGFR（G719X、S768I、L861Q）等被称为罕见突变。EGFR-TKIs对于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者，一线使用EGFR-TKI治疗为标准治疗。EGFR-TKIs包括一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代达可替尼、阿法替尼以及三代奥西替尼。通过阻断癌细胞内EGFR 酪氨酸激酶磷酸化激活信号及下游 MAPK 和 AKT 信号通路，遏制增殖、促进凋亡、抗肿瘤血管生成等达到抑制肿瘤生长的作用。对于EGFR（G719X、S768I、L861Q）罕见突变的患者，二代靶向药阿法替尼疗效更优。
ALK融合阳性NSCLC的发生率为3%~7%，且不同于EGFR的是， ALK融合阳性在东西方人群中的发生率没有显著差异 。中国人群腺癌ALK融合阳性率为5.1%，而我国EGFR和KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性率高达30%~42%。ALK基因融合在非小细胞肺癌中发生率并不太高，但有相关研究证实，这一独特分子亚型的患者在晚期NSCLC中实现了最长期的生存，>4年，ALK阳性患者可被称为肺癌患者中的钻石患者。
ALK激酶抑制剂分为一、二、三代，主要有以下几种：
一代：克唑替尼;
二代： ①色瑞替尼（又称：塞瑞替尼）；②阿来替尼（又称艾乐替尼、阿雷替尼）； ③布加替尼（AP26113）；
三代：劳拉替尼（PF-3922）
MET14 外显子跳跃突变多发生于 NSCLC，以肺腺癌和肺肉瘤样癌更多见， 在肺腺癌中的发生率约 为 3%~4%。研 究 发 现 MET14 外 显 子 突 变 与 EGFR、KRAS、 BRAF、ALK 突变互斥。
MET-TKl 分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型 TKI 包括克唑替尼、Capmatinib、 恩沙替尼和沃利替尼， Ⅱ型 TKI 包 括 卡 博 替 尼 、Foretinib、Merestinib 等 。
2016 年美国临床 肿瘤学会 （ASCO） 大会报道了克唑替尼和 Capmatinib 在治疗 MET 14 跳跃突变肺癌患者的疗效，两 者总体有效率 （overall response rate，ORR） 分别为 44%、31%，疾病控制率（disease control rate，DCR）分 别为 100%、81%，显示良好的靶向治疗疗效。
陆舜教授在 2019 年美国癌症研究协会 （American association for cancer research，AACR） 大会上报道了 国产 TKI 沃利替尼治疗 MET 14 跳跃缺失突变的晚期 NSCLC 初步结果，ORR 为 54.8%，DCR 达 93.5%。
然 而与 EGFR 通路、ALK 通路一样， 接受靶向治疗的 患者都会不可避免地出现疾病进展。Klempner 等报 道 了 1 例 MET 14 突变的晚期 NSCLC 患者， 在服用Ⅰ型 TKI 克唑替尼后出现进展，换用Ⅱ型 TKI 卡博替尼后出 现肿瘤缩小，脑转移灶消失。
以上研究提示，对Ⅰ型 TKI 耐药的 MET 外显子 14 突变的患者可能对Ⅱ型 TKI 敏感，Ⅱ型 TKI 可克服Ⅰ型 TKI 的耐药。
Her-2 突变在 NSCLC 中发生率约 2%~4%，以女性、非吸烟、肺腺癌中多见，Her-2 20 外显子的插入突变为主要突变类型在临床中，
曲妥珠单抗和阿法替尼治疗 Her-2 突 变 NSCLC 疗效欠佳，2018 年 NCCN 指南取消了治疗推荐。
2019 年 NCCN 指南推荐T-DM1 用于治疗 Her-2 突变型 NSCLC。2019ASCO 报道吡咯替 尼的 ORR 为 31.7%， 中位持续缓解时间为 7 个月， 中位 PFS 为 6.8 个月，且不良反应可控，初步验证了吡咯替尼作为单药治疗 Her-2 20 外显子突变 NSCLC 患者的疗效与安全性。
一项波奇替尼治疗 Her-2 外 2显子 20 突变 NSCLC 的Ⅱ期临床研究结果显示，12 例患者 8 周时 ORR 和 DCR 分别为 50%和 83%，波奇替尼成为有效靶向 Her-2 的有潜力药物。
NSCLC 中，RET 融合突变率约 1%~2%，其中以KIF5B-RET 融合突变最为常见，其他融合突变包括 CCDC6-RET、NCOA4-RET、TRIM33-RET 融合。2019ASCO 大会报道了RET抑制剂BLU-667 初步研究结果。BLU-667 是一种选择性 RET 抑制剂， 用于靶向 RET 突变以及最常见的RET 融合。在可评估疗效的48例患者中 ，ORR 为 58% ，DCR 达96%，相较于多靶点抑制剂显示出更好的疗效；并且脑转移患者也可以获益，出现脑转移灶缩小。同样， 另一种选择性 RET抑制剂 LOXO-292 在Ⅰ期临床研究中也表现出较好的疗效。
在西方人群中 KRAS 突变率达 20%~25%，在亚 洲人群这一发生率也达 10%~15%。2019ASCO 大 会公布了AMG510治疗KRAS G12C 突变阳性实体瘤患者的结果，AMG510 可抑制携带 G12C 突变的 KRAS蛋白的活性， 从而特异性、不可逆地抑制其促增殖活性，其中有 10 例 NSCLC 患者，ORR 达 50%，而 DCR 达 100%，并且治疗相关不良反应大多是 1~2 级。这为无药可用的 KRAS 突变 NSCLC 患者带来了福音。
目 前 在 尝 试 新 的 方 案 以 抑 制 RAS/RAF/MEK/ ERK 及 PI3K/AKT/mTOR 通路中的下游分子。
BRAF 基 因 突 变 在 NSCLC 中 发 生 率 为 2% ~ 4%，其中 V600E 突变最为常见，大约50%。2017 年 6 月 22 日 FDA 批准了达拉非尼联合 MEK 抑制剂曲美替尼治疗 BRAF V600E 突变的晚期 NSCLC 患者。目前 BRAF V600E 突变的进展期 NSCLC 患者可选靶向药物有维罗非尼、达拉非尼单药及达拉非尼+曲美替尼，其中达拉非尼+曲美替尼联合用药疗效最好，ORR 超过 60%。BRAF抑制剂可激活下游 MEK-ERK 通 路 ， 因此BRAF抑制剂联合MEK抑制剂可双重抑制MAPK通路，从而改善疗效。
BRAF 抑制剂在 NSCLC 中的 耐药机制研究较少 。Rudin 等研究表明 ，1 例 BRAF-V600E 突变的晚期 NSCLC 患者在应用达拉非尼8个月后出现疾病进展， 再次活检发现新的KRAS 突变， 提示 KRAS 突变可能与BRAF 抑制剂获得性耐药相关。Lin L 等报道 BRAF 抑制剂获得性耐药的机制可分为两 类 ：一 类是全长BRAF (V600E)的缺失，维持 MAPK 途径从而发生耐药；另 一类是通过 BRAF 依赖的c-Jun信号激活EGFR 信号，EGFR 活化不仅促进 MAPK 途径信号传导，还可促进 AKT 途径信号通路的激活，从而发生耐药。可见，BRAF 抑制剂联合MEK 抑制剂或 EGFR 抑制剂是克服耐药的途径之一。
NTRK 融合突变在 NSCLC 中占 0.1%~3%不等。拉罗替尼是一种针对 NTRK 融合的广谱 TRK抑制剂， 对不同年龄和不同种类肿瘤均起到抑制肿瘤生长的作用。
拉罗替尼治疗 55 例 NTRK 融合阳性患者的研究结果， 总体应答率可达 75%。
恩曲替尼在治疗 NTRK 融合晚期肿瘤中也取得了较好的疗效。AACR 报道了恩曲替尼治疗 10 例 NTRK 融合的晚期非小细胞肺癌患者的数据，总体缓解率为70%，PFS可达12 个月，OS 可达20个月。
虽然 TRK 抑制剂取得了良好的临床疗效， 但是耐药成为不可避免的问题。2019AACR报道了新一代 TRK 抑制剂LOXO- 195治疗拉罗替尼、 恩曲替尼耐药后实体瘤患者的疗效，总体缓解率为34%(10/29)，提示 LOXO-195 可对抗一代 TRK 抑制剂耐药。
TROP2 在非小细胞肺癌等上皮癌中高度表达 ， 且与较短的生存期相 关 。因 此针对TROP2 为靶点的研究开始展开。DS-1062a 是一种抗 体药物偶联物，在治疗 TROP2 过表达的临床试验中 取得了较好的结果。2019 ASCO 报道了 DS-1062a 治疗耐药难治的非小细胞肺癌的Ⅰ期临床试验结果，客观缓释率（ORR）为 40%，疾病控制率（DCR）为 80%， 且不良反应可耐受。
成 纤 维 细 胞 生 长 因 子 受 体 (fibroblast growth factor receptor，FGFR） 通 路 异 常 多 见 于 肺 鳞 癌，以FGFR扩增多见。FGFR 抑制剂 Rogaratinib、BGJ398、 AZD4547 等在治疗 FGFR 通路异常 NSCLC 中取得 了一定的进展。
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