Turning foes to friends —抗癌路上，化敌为友、一路阳光、全程希望！
陆元志教授
单位：暨南大学附属第一医院病理科。
学历+导师：博士、美国俄亥俄州立 大学博士后、高级研究员。博士研究生及博士后导师。
职 务：病理科副主任，精准医学中心副主任。
专业特长：从事病理学医、教、研工作30年，从事肿瘤病理及分子病理诊断，擅长肿瘤用药NGS检测报告解读，指导肿瘤精准诊疗。为暨南大学附属第一医院肿瘤多学科诊疗（MDT）专家组成员；广东省“扬帆计划”引进紧缺拔尖人才、暨南大学第四层次人才。长期从事分子病理学与分子肿瘤学前沿研究及肿瘤诊断新技术应用与推广，近年来在The Journal of clinical investigation（JCI）和Developmental Cell，Cancer Res等国际著名专业期刊发表研究成果。目前承担国家自然基金面上项目两项，主要研究领域是乳腺癌基因组变异及其微环境共进化分子调控网络、临床新药靶点及新抗原筛选。
学术任职：中国抗癌协会肿瘤标志物委员会委员；中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会乳腺肿瘤病理学组委员；中国医药生物技术协会分子诊断专业学组委员；中国中西医结合协会分子诊断专业委员会委员；中国民族医药学会精准医学分会委员；广东省医师协会病理科医师分会委员；广东省抗癌协会肿瘤病理专业委员；广东省免疫学会第五届理事会理事；广东省精准医学应用学会乳腺肿瘤分会委员，广东省精准医学应用学会免疫治疗分会常委。
据不完全统计，全球平均每8个死亡病例就有1人死于癌症。全国肿瘤统计数据显示，近年我国恶性肿瘤发病率已超过心脑血管疾病，死亡率也仅次于心脑血管疾病。我国2018年肿瘤新发病例高达420万左右，恶性肿瘤已成为我国居民的头号杀手，肿瘤防控已经面临巨大挑战！但面对肿瘤，我们是否是束手无策呢？本文就患友关注一些常见问题做简单回答。
（一）、肿瘤是什么样的疾病？
肿瘤（tumor）是指体内正常细胞在体内外环境各种不良致瘤因素作用下，细胞基因组发生致病性变异不断积累后导致细胞克隆性增生和无限制生长所形成的新生物，由于大多数肿瘤都是以占位性肿块出现，所以又称为赘生物（neoplasm）。
肿瘤可以分为良性肿瘤与恶性肿瘤，恶性肿瘤又包括癌（Carcinoma）与肉瘤(Sarcoma) 。
癌是指来自于上皮组织的恶性肿瘤，上皮组织通常是分布于人体全身的体表或空腔性器官的内表面。肉瘤是指来自于间叶组织（或称软组织）的恶性肿瘤，包括各种器官中起支持与营养作用纤维结蹄组织、脉管组织；肌组织（平滑肌、横纹肌）、神经组织、骨与软骨组织等。
造血系统来源的恶性肿瘤命名较为特殊，但不是民间所说的“血癌”。来自骨髓发育各阶段造血干细胞的恶性肿瘤称为白血病，发生在骨髓外的淋巴结组织的恶性肿瘤又称为淋巴瘤，但小细胞淋巴瘤与白血病有重叠之处。
民间所说的“癌症”泛指各种恶性肿瘤。
目前研究发现：恶性肿瘤细胞至少具备十大超无敌特征（图1），包括持续的生长信号、逃避生长抑制、免疫逃逸、无限复制潜能、诱发促进肿瘤的炎症、侵袭与转移、肿瘤新生血管形成、基因组或染色体组不稳定、抵抗细胞死亡机制、细胞能量代谢重编程。尽管恶性肿瘤细胞具有这些超级本领，但它们同样存在薄弱之处，而针对这些特征或癌细胞薄弱环节开发的靶向及免疫治疗药物正是目前人们与癌魔战斗的重要新型武器，这就是后续要谈到的以基因组学信息为基础的肿瘤精准诊疗！
图1.肿瘤十大特征及其靶向治疗策略（图片来自网络，参考Cell, 2011; 144(5): 646-674)
一般而言，良性肿瘤通常对机体影响不太大，生长方式上主要是膨胀性生长（如同气球一样），多有完整包膜，主要位于局部，一般不侵犯周围组织，不发生远处器官的转移（部分子宫平滑肌瘤例外），但发生在特殊部位如颅内，可以造成压迫或堵塞，引起器官功能障碍，一般手术治疗可以“治愈”。
然而，恶性肿瘤常侵袭性生长，无完整包膜，肿瘤细胞具有侵犯周围组织器官和远处器官转移的特性。手术治疗常常是很重要的治疗手段，但手术只能“切干净”肉眼可见的肿瘤组织，无法清除肉眼看不到的潜伏恶性肿瘤细胞，这就是为什么恶性肿瘤手术治疗后容易复发，这也就是为什么许多恶性肿瘤在手术后需要使用其它两项常规武器—化疗与放疗的原因所在，目的是尽量防止潜伏癌细胞卷土重来！
在谈到肿瘤时，少不了要提到分化(differentiation)这个概念。在肿瘤里分化的含义与一般胚胎发育中所指的分化不太一样，胚胎发育学里的分化是指胚胎发育成熟的过程，但肿瘤里分化的含义是指肿瘤组织或细胞与原来起源组织或细胞的相似程度，相似程度越高说明分化越好、恶性度越低、危险度越小，这种情况多见于良性肿瘤。反之亦然！有一种情况是肿瘤细胞与原来组织细胞相差太大，基本看不出原貌组织特征，这种情况又称为去分化或未分化或间变性肿瘤，这样的肿瘤恶性度非常高，对身体危害很大。
此外，恶性肿瘤最重要的特征是侵袭与转移，侵袭行为主要累及肿瘤周围组织，这也是给手术不能完全清除肿瘤的主要原因。恶性肿瘤最大的危害是从原发部位长途跋涉到远处器官部位继续生长，这就是转移。常见的转移路径有淋巴道转移（癌常见转移途径）、血道转移（癌与肉瘤均可发生，以肉瘤多见）、种植性转移（最主要是腹腔里肿瘤如胃癌，癌细胞穿破胃壁后掉落到腹腔或盆腔中继续生长）。
对于恶性实体瘤，除了手术，放射治疗与化学药物治疗亦是目前恶性肿瘤治疗的另外两大常规手段。而对于造血系统恶性肿瘤，常以化疗加靶向治疗（如淋巴瘤中用美罗华、白血病中用格列卫等）为治疗手段。
化疗药物主要针对肿瘤细胞异常细胞周期运转而设计（恶性肿瘤细胞一般快速增殖），主要通过干扰肿瘤细胞的核酸代谢、细胞DNA损伤修复或细胞分裂等达到杀灭肿瘤细胞，这种作用通常不具备精确的打击性。因此，化疗是一种杀敌一千自损八百的策略，在杀死癌细胞的同时伤及无辜的正常细胞，尤其是骨髓造血干细胞、消化道黏膜或皮肤毛发干细胞等最容易受伤害，这也是为什么患者在化疗中常出现骨髓抑制（白细胞和血小板下降、贫血等）、恶心呕吐或腹泻、头发脱落等副作用。
此外，恶性肿瘤的治疗还有生物靶向与免疫治疗手段，这种新型武器主要是根据肿瘤细胞特异性基因组变异和分子改变（如肺癌中EGFR突变等）所设计的治疗策略，是目前肿瘤治疗领域发展作为迅速的治疗手段。
（二）、患了肿瘤该什么办？
那么，如果不幸发现自己身上出现肿瘤时，该什么办？
1、如果发现肿块，首先到正规医院做检查，包括医生帮体检、病史采集、检验指标检查如肿瘤标志物、影像检查如B超、CT等，但这些都需要专业医生来完成。不要自己随意胡乱贴膏药之类，因为如是肿瘤，一旦发生坏死破溃就很难愈合。
2、就医过程中，如能取出组织就尽快取组织做病理检查，明确是否是肿瘤？是那类肿瘤？是良性或恶性等等？这是目前肿瘤诊断最最最关键的一步，也是肿瘤诊疗中的最后诊断，治疗方案需要以病理诊断为基础，但医院里病理科和病理医生又不是直接面对患者，因此很多人不了解这个科及这个科里的医生，但病理医生通常是肿瘤性质的最主要判官。
3、医生根据各种检查结果综合分析，为肿瘤进行分级、分期，然后制定治疗方案。目前治疗肿瘤常规三大武器是手术、放射治疗、化疗，三种手段都需要综合考虑使用。此外，新兴的治疗手段主要包括生物靶向治疗和免疫治疗，后两者都需要以肿瘤组织或血液做基因检测，明确基因变异结果，针对性用药，因为靶向药物是根据基因突变来设计的干预措施；而免疫治疗在取得疗效的同时副作用也很多，最主要是心肌炎和免疫性肺炎，都可以致命的！因此靶向药物使用及免疫治疗，不能盲试!
一般而言，医生们比较了解和熟练使用三大常规武器，因为都有比较成熟的指南；但基因检测、靶向药物和免疫治疗药物相对陌生，因为需要基因检测指导，很多人因为不能完全读懂基因检测报告而盲试，这样做难以显效，同时可能诱导癌细胞耐药变成顽固分子，因此不做基因检测，大多数靶向药物使用就属于盲试和浪费资源！需要专业指导！
4、在医院完成肿瘤治疗基本步骤后康复出院或缓解出院后还需要做什么？其实，肿瘤是个慢性病，其诊疗过程需要全程管理，从开始看医生到后续复查评估和调整治疗方案、治疗中副作用的管理等都需要在较为专业和科学指导，这样才有可能少走弯路，不至于浪费资源。
（三）、肿瘤诊疗中是否需要做基因检测？
当然，不是所有的恶性肿瘤都需要进行基因检测，早期恶性肿瘤如原位癌或低级别的浸润癌，不一定马上需要做基因检测，另外一些广谱的靶向药物如索拉菲尼、舒尼替尼等使用，可以不需要进行复杂的基因检测，但对于晚期（转移或复发）恶性肿瘤，通常需要做基因检测尤其是大panel或全外显子组（WES）检测，才能捕捉到癌组织进展背后可能的驱动力量。那么大panel 基因检测，对临床治疗能够有多大帮助？
个人认为，在所有化疗药都用上也耐药后的难治性肿瘤，NGS大panel 至少会给患者带来如下一些信息。
1、跨瘤种靶向治疗的可能性，这是根据“篮子试验”理论进行的判断，即凡有相同的突变，不论哪一种肿瘤，其药物将可以发挥类似作用（异病同治），但由于不同组织器官，其组织结构、功能及其微环境存在很大差异，即使存在同一位点变异基因，但对药物反应可能千差万别，因此各种临床试验数据仍是用药的主要依据。另外，根据基因检测结果，可以将同一组织病理诊断的肿瘤，根据基因变异谱不同分为不同的亚型，在根据亚型进行特异性个体化给药（伞子试验理论），也就是说对于一种肿瘤可以采取不同的治疗方案（同病异治）。
2、免疫治疗用药判断。尽管目前免疫治疗尚未有明确的biomarkers, 大panel检测，至少能明白TMB、MSI、DNA损伤修复通路及其相关伴随突变对免疫治疗的影响（包括获益、超进展等）。
3、了解基因群功能对现有常规治疗方案（主要是化疗）的影响。尽管目前所有基因检测报告都检测与化疗药物敏感性相关的基因单核苷酸多态性改变（SNP），但这些仅仅涉及参与化疗药物代谢相关酶的活性；而当癌细胞众多基因群和信号通路发生改变，在很大程度上将影响化疗药物的作用，包括抑癌基因共灭活、表观遗传学、氧化应激、蛋白降解等等信号网络改变，如鳞癌中TP53、RB1高频共灭活导致铂类化疗耐药等。当然，NGS对化疗的指导意义肯定不能像靶向那样一对一的关系，但复杂基因突变谱存在情况下，SNP预测化疗敏感性、毒副作用的意义其实已经很小了。
4、初步判断耐药克隆的富集与演化等，如出现“癌干细胞”信号通路NOTCH、WNT和Hedgehog 信号通路过度激活，在治疗过程中“癌干细胞”将不断得到富集，并成为耐药复发的种子。因为目前的化疗等手段还较难杀灭这类细胞！
5、通过以上信号网络综合分析，可能发现癌细胞的薄弱环节，为联合治疗用药如联合靶向、靶向➕化疗、化疗➕免疫、靶向➕免疫等提供尽可能的依据，尽量延长耐药时间的到来，做到慢病管理。
当然，对于一些瘤种如肺癌，整个治疗过程中可以以ctDNA 检测，帮助调整方案。不过这些都是建立在读懂NGS大panel报告基础上才能实现，有些癌肿如高危三阴乳腺癌（TNBC），因驱动基因极为分散，还需要做WES检测才能捕捉到靶向用药的蜘丝马迹。
（四）、关于肿瘤基因检测报告的解读
拿到NGS基因检测报告后，该如何更好地把报告信息转变成为真正的诊疗方案，这是目前临床肿瘤精准诊疗中最为挑战的事情，是肿瘤精准诊疗最后一公里的事，因为基于基因组学信息指导的肿瘤精准诊疗是极为专业的事情。
尽管每一份几十页的NGS报告都有不少解读信息，但还比较零乱，临床指导价值有限，因此检测公司出来的报告一般都需要再解读，才能变成可行的诊疗方案。
要分析好NGS报告需要许多跨学科知识，如医学基础、病理学、分子生物学、分子遗传学、分子病理学、分子肿瘤学、基因组学、基本生物信息学、药学等知识，甚至医学基础研究的实验。要熟悉不断更新的肿瘤诊疗的各种指南与共识如NCCN、ESMO、ASCO、CSCO等等。
NGS报告解读的核心是在于识别驱动基因的作用。所谓驱动基因，简单地说是促使细胞恶变并获得无限生长能力的一类基因，犹如汽车的油门一样，一直驱动癌组织这部“永动车”前行。驱动基因可以简单归为两大类：癌基因与抑癌基因。一般来说，前者是“油门”，如肺癌中发生变异后的EGFR、ALK、KRAS、ROS1、HER2等等；后者是“刹车”，如TP53、APC、 RB1、CDKN2A、PTEN等等，任何部件失灵都有可能随时翻车！只有驱动基因识别正确了，才有可能寻找到比较合适的靶向药物或免疫治疗方案。NGS报告解读不仅关注某单一基因变异的作用，更重要也是最难分析的是各变异基因群信号网络之间交互作用对肿瘤发展及其治疗的影响。可以说几百种靶向药物的使用如果离开了基因检测，那基本就是盲试，免疫治疗药物使用也一样，风险与收益共存，如不读懂基因组检测报告信息，那可能增加用药风险和浪费资源，诊疗也将走弯路。
（五）、肿瘤全程管理能为肿瘤患者提供什么服务？
首先患者与医生都需要转变观念，患了肿瘤，不一定是马上致命的。治疗肿瘤目的不是消灭肿瘤，而是控制肿瘤不至于疯狂生长，危及生命，通过科学诊断、科学治疗、科学管理达到慢病管理。
那么肿瘤全程化管理能做些什么事？
（1）、首先通过专业的肿瘤专门化全程管理，可以建立规范化的个人医疗档案，为个性化诊疗提供基础。
（2）、在全程管理专家团队的帮助下，患者在就医时得到正确专业指导，避免病急乱投医，减少走弯路。因为目前优质医疗资源仍然稀缺，难以满足急速上升的病患需求，患者缺乏专业指导就医将更容易造成资源浪费而达不到效果。
（3）、在全程管理专业团队协调下，可以容易实现多学科（MDT）诊疗，也就是让多学科专家为某一肿瘤患者进行集体讨论，如肿瘤外科、肿瘤内科、放疗科、放射科、检验科、病理与分子病理科、基因诊断、康复与营养等各路专家坐到一起，为患者，提出综合治疗方案，进行精准化、个性化的规范治疗。
（4）、全程管理专业团队将可以在肿瘤患者康复或缓解出院后实现进一步延伸管理，包括继续用药指导、复查指导、药物使用及副作用管理与指导、营养康复指导、人文关怀等等。尽管目前全国有许许多多医院成立了健康管理部门，社会上亦有很多健康管理公司，但绝大多数都是以体检为核心业务，无法实现肿瘤全程健康管理。
（5）、科普交流，尽管目前网络信息丰富，但网络上仍缺乏高质量的癌症诊疗及用药、康复科普知识，因此，专业的肿瘤全程管理专家将可以给予患者较为正确的癌症诊疗与康复信息，帮助患者科学抗癌，愉快康复！
总之，肿瘤是机体内的一个复杂生命体，尽管肿瘤的生物学本质仍有许多问题待解决，但随着医学科学的进步，将肿瘤变成慢病来管理，提高患者生命质量已在慢慢实现中，相信基因组医学之光会照亮抗癌之路，抗癌旅程也将一路阳光、一路希望！
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