Nature Comm.| 染色体不稳定性的程度和部位预示致癌潜力
前沿分子生物学机制（42）
责编：文迪
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亮点：使用CiMKi小鼠模型，发现不同程度染色体不稳定性（CIN）具有强致癌性，但是不同水平的CIN在不同组织中作用具有差异。
非整倍体（异常数量的染色体）是人类肿瘤的标志。在胚胎发生过程中，几乎所有非整倍体都具有致死性。正常组织中的非整倍体水平非常低，但有70-90％实体瘤中具有染色体畸变。非整倍性是染色体不稳定性（CIN）的结果：在有丝分裂过程中偶然发生的整个染色体的增减。 CIN可能导致基因组不稳定，并与肿瘤基因组高异质性，免疫逃逸和转移相关。此外，CIN和非整倍性与肿瘤的侵袭性，耐药性和患者预后不良相关。
染色体不稳定性与大肠癌（CRC）发病相关，但机理不清
大肠癌（CRC）是一种常见且致命的癌症，其CIN和非整倍发生率很高。 CRC分为遗传型和散发型两种，均由具有微卫星不稳定（MIN，15％）和CIN（85％）的肿瘤细胞组成。 CIN与患者预后不良相关：对63项研究包括10.126例CRC患者（60％非整倍体肿瘤）进行的meta-analysis分析，显示CIN肿瘤对5-氟尿嘧啶治疗的反应比非CIN肿瘤差， CIN患者的生存率较低。
尽管有上述相关性，但CIN和非整倍性在肿瘤形成中的作用仍不清楚。 CIN小鼠模型具有散发性和自发性肿瘤，潜伏期非常长（> 12–18个月），主要在脾脏和肺部，这表明CIN并不是强力的癌症驱动因素。在易患癌症的小鼠中，CIN可能促进肿瘤的形成，或在某些情况下可以抑制肿瘤。然而，由于不同的致癌背景，组织差异以及组织暴露于CIN的方式和时间，使得很难对这些研究进行比较。此外，技术局限性使得无法在相关组织中直接测量CIN的作用，并且不同模型中的致癌作用无法归因于同一CIN水平。
荷兰学者通过鼠模型阐明机理
最近，来自Hubrecht Institute-KNAW and University MedicalCenter Utrecht 的Wilma H.M. Hoevenaar和同事在Nature Communications 发表文章 “Degree and site of chromosomal instability define its oncogenic potential”，研究者建立了一种遗传小鼠模型，该模型在不同组织中具有不同程度的CIN。使用该模型可以直接比较，发现不同程度的CIN对肿瘤形成的影响之间的巨大差异：中度至高CIN水平足以驱动非常早期的肠道肿瘤形成，而中度CIN影响最大。而且，在不同的组织中，相似的CIN水平驱动或促进肿瘤形成的能力并不相同。
CiMKi小鼠CIN水平的可诱导性和组织特异性
这种具有中度CIN的CiMKi小鼠（CiMKiTA / TA）在12周龄时就在小肠和结肠（仅1例）中造成了大量损伤。这表明CIN促进了肿瘤的发生。与之前的其他研究相比，此模型能够探究多种CIN的作用，和诱导肿瘤的最佳CIN水平。 CiMKi模型的可诱导性是达到较高CIN水平的先决条件。许多其他的CIN模型不是可诱导的或组织特异性的，导致纯合子敲除的胚胎致死性。另外，此处使用CiMKi模型在胃肠道中局部诱导CIN，从而防止了其他组织的不良反应。
尽管中度CIN具有高致癌潜力，但肠小窝的存活或增生没有受到影响，不同程度的CIN引起的凋亡反应也没有显著差异。这表明可能其他因素起作用。通过scKaryo-seq，他们证实高CIN导致健康肠组织中的非整倍体。在中度或高CIN诱导后出现的腺瘤中也观察到非整倍体，提示CIN诱导的非整倍体群体中的部分细胞在腺瘤中繁殖。
此模型的另一个优点是能够直接比较CIN水平对同一只小鼠的两个不同组织（小肠和结肠）的影响。在ApcMin / 背景中，中度CIN水平大幅增加了小肠和结肠两个组织中的腺瘤负担，而较高的CIN水平并没有影响小肠，却增加了结肠中的腺瘤负担。因此研究结果不支持之前其他研究提出的模型，即低CIN水平促进肿瘤发生，而高CIN导致细胞死亡和肿瘤抑制。相反，此研究表明不同CIN水平的作用要复杂得多，因为相似CIN水平在不同组织中可能具有相反作用。
CIN对小肠和结肠的不同影响的原因
中度和高CIN导致结肠中增殖状态增强，而小肠中没有，这表明两种组织之间的反应存在显著差异。隐窝过度增殖可能是由于高CIN对细胞死亡或停滞的适应性反应，在这种情况下，两个组织对高CIN的耐受性差异可能会起作用。增殖能力的加强可以增加转化细胞在结肠隐窝中增殖的机会。但是，这依然不能解释中度CIN在小肠中的致瘤作用。
另一个解释可能是结肠和小肠Apc基因丢失对CIN的不同影响：以前有报道说Apc丢失对染色体分离的保真度有影响。然而，在最近的一项研究中发现，人类类器官中的失活的APC突变不会明显诱导CIN。重要的是，在本研究中发现ApcMin / 类器官（CiMKi野生型）中的错误频率非常低，并且ApcMin / Min肿瘤是二倍体，表明仅Apc突变不会诱导大量的CIN，因此，排除了CIN是影响肿瘤生发的唯一诱导因素，其他因素也可能起作用，例如整个肠道中干细胞数量和Wnt活性的正常变化或适应性免疫环境的影响。
进一步研究其潜在机制可能影响针对不同癌症类型的治疗策略。 CiMKi模型的可诱导性和组织特异性也使得此模型可用于研究不同CIN水平对其他器官的影响。
CiMKi ApcMin / 小鼠模型优越性
ApcMin / 小鼠是一种常见的动物模型，此模型在遗传学上与家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者的肿瘤发生相当。但是，在患此类疾病的患者中，大多数瘤发生在结肠，而ApcMin / 小鼠腺瘤多在小肠中形成，结肠中却很少。因此，向该模型添加中到高CIN会导致结肠腺瘤的早期出现，即CiMKiApcMin / 小鼠模型，从而更好模拟人类疾病。
此外，与人类一样，CiMKi ApcMin / 小鼠的结肠腺瘤主要位于远端结肠，是非整倍体和核型异质的。而且， CiMKi ApcMin / 小鼠中腺瘤并非由于野生型等位基因的缺失而发生，而是由于两个其他过程：1，DNA损伤；2. CIN导致的双链断裂，它可通过与突变等位基因重组，突变染色体倍增，伴随或者随后的由于非分离而丧失野生型等位基因，及修复在后期阶段可能导致突变体二体化。结肠中，CIN促进而不是引发肿瘤形成，再次强调了不同组织对CIN的反应差异。总之，CiMKi; ApcMin / 小鼠是研究散发性和遗传性的大肠癌的优良模型。
总之，可以使用CiMKi模型来研究不同组织和遗传背景下，CIN对肿瘤生发的作用。由于CIN的控制性，CiMKi还可用于研究各种水平的CIN对癌细胞扩散以及肿瘤消退的影响，例如通过抑制剂探索调控CIN是否具有癌症治疗的潜力。
教授介绍
Geert Kops博士于2001年毕业于乌得勒支大学生物学专业，并在乌得勒支大学医学中心获得了博士学位。他随后加入了加利福尼亚大学圣地亚哥分校（UCSD）的Don Cleveland实验室从事纺锤体检查点方面的研究。
Kops博士目前是乌得勒支大学肿瘤分子生物学教授。他领导的团队研究细胞分裂过程中染色体分离过程，重点是分子机制，进化和染色体不稳定性。其研究主要目的是了解细胞分裂过程如何产生两个遗传上相同的子细胞，他对有丝分裂过程中染色体正确分离的过程特别感兴趣。 Kops博士的团队从分子和进化的角度研究染色体分离错误对基因组完整性产生的后果，包括易位，缺失和染色体破碎（染色体增生）和这些后果对健康和疾病的影响。
参考文献
1. Wilma H.M. Hoevenaar, Aniek Janssen, Ajit I. Quirindongo. Degree andsite of chromosomal instability define its oncogenic potential. NATURE COMMUNICATIONS (2020) 11:1501.