下篇：“EGFR基因突变的治疗及耐药后的方案应对”之专家答疑整理
2019年4月21日，肺腾邀请到了美国加州大学尔湾医学院的朱维佳教授及吴世康教授为大家带来了一场精彩的线上答疑，为了让大家更好地回听与了解本次答疑内容，肺腾将内容整理如下，希望各位患友能从中得到学习和借鉴。
朱维佳教授
嘉宾简介：
美国加州大学尔湾医学院临床医学助理教授
美国新泽西医科与牙科大学分子病理与免疫学博士
工作于赵氏家族综合癌症中心（美国国家癌症研究所指定的综合癌症中心）
主要研究方向：
肺癌的靶向治疗
肺癌的靶向治疗对罕见驱动突变的疗效
肺癌患者标准EGFR或ALK抑制剂治疗后的耐药机制等
朱维佳教授是许多临床试验的主要研究者（PI）
吴世康教授
嘉宾简介：
美国加州大学尔湾医学院健康科学临床教授
工作于赵氏家族综合癌症中心（美国国家癌症研究所指定的综合癌症中心）
主要经历：
《Lung Cancer: Targets and Therapy》主编
《Journal of Thoracic Oncology》副主编
曾作为主要研究医生参与了克唑替尼、艾乐替尼和劳拉替尼等重磅肺癌药物的研究与临床
吴世康教授是许多药物临床试验的主要研究者（PI）
答疑部分
病友“*湄”提问：
免疫治疗前，是否需要先做氩氦刀冷冻介入治疗降低肿瘤负荷，让免疫治疗效果更好？
答：首先，反复强调，EGFR突变患者要谨慎使用免疫治疗，一般是患者对几乎所有的靶向药甚至化疗耐药后才会考虑免疫治疗，且一般都是联合化疗使用。
比如吸烟患者，如果TMB、PD-L1高表达，会单独使用免疫治疗，不推荐进行冷冻介入治疗。这对EGFR患者也并不完全适用，EGFR突变患者耐药后一般会考虑化疗或化疗联合免疫，不得已才会单用免疫。
吴教授补充：降低肿瘤负荷是一个普遍的原则，而不仅仅是针对免疫治疗，例如在只有一个肺部转移结节时，会避免对它进行处理，如果是有一个转移病灶，我可能会采取化学栓塞治疗，而目前寡转移疾病的治疗已经被接受了。
病友“闲*野鹤”提问：
一代药，国产 Gefitinib Tablets（伊瑞可）好还是印版Osimertinib（奥希替尼,9291）好，医生给开的国产 Gefitinib Tablets（伊瑞可），但是疗效不那么明显，最大问题是副作用太大满脸满头的疙瘩怎么处理？
答：首先，国产和印版药哪个好不好回答，我都没有使用过。其次，印版药并不是一个合法的操作性药物。美国大部分的患者现在都是一线使用奥希替尼，使用一代药物的情况已经很少了。
考虑到国情，如果患者使用不了奥希替尼而用了吉非替尼，一般吉非替尼的副作用就是皮疹、腹泻等。也有一部分患者存在皮疹的反应比其他患者严重，临床上我会给患者使用强力霉素、奥米诺环素等抗生素，一般在使用靶向药物时联用抗生素6-8周，有时会缓解患者的皮疹症状。
还可以做好皮疹处的防晒，手上有皮疹要涂抹护手霜，保持皮肤的滋润，防止干燥，有些女性患者在做家务时尽量戴手套防水，洗完澡涂抹润肤露，临床上针对皮疹部位，还可以局部使用激素类的药膏，如氢化可的松等。
如果是非常严重的全身皮疹，临床上考虑减药或口服激素类药物以减轻皮疹症状，但部分亚裔患者可能有乙肝携带，在口服激素类时要慎重，可能会导致乙肝病毒的激化。
一般而言，大部分患者的副作用是能够控制住以便继续使用靶向药的。
病友“*秋”提问：
如果本来是EGFR突变，用奥希替尼耐药后又出现ALK突变，用那种药治疗？针对EGFR还是ALK？还是两种都要用？
答：这个问题相当好。
我自己在临床上也遇见过这样的病例，大家也可以去JCO上搜索一下这样的文章，第一作者是Schrock，吴教授也是作者之一。
临床上使用了奥希替尼后也发现越来越多这样的病例，即患者在对奥希替尼耐药后，会出现其他基因的重组/融合，如ROS1、ALK、NTRK、FGFR、RET、EGFR等，出现这样的情况，临床上建议两种靶向药联合使用，尤其针对ALK重排/融合，建议阿来替尼。另一靶向药是奥希替尼，临床毒性较小，对脑转移也有控制，临床上也有与其他药物联合使用的经验。
吴教授补充：如果ALK重排/融合消失了，就用回EGFR靶向药+化疗，所以持续的血液基因检测很重要。
补充吴教授的内容，Memorial Sloan Kettering Cancer也有发表过相关文章，第一作者是Offin，大家也可以去找一下这篇文章。
病友“姚*雷”提问：
EGFR19和21基因突变，使用三代靶向药Osimertinib（奥希替尼,9291）后的治疗策略：继续9291+免疫；9291+联药；化疗+免疫；其他？如何选择这些方案。
答：这个问题比较广，还是说先去进行基因检测找耐药机制，如果没有找到耐药机制，疾病又进展凶险，建议化疗联合奥希替尼，选择奥希替尼是在患者有之前的EGFR突变以及有脑转的情况下会这样考虑。
之前说的默克的KEYNOTE 789临床试验针对的就是这类的患者，我们的尔湾医学院目前也在积极地招募患者。
免疫联合靶向不会考虑，肺炎发生率太高，治疗效果也不是很好，会首选奥希替尼+化疗。
病友“崔*实”提问：
针对EGFR19突变，吃Gefitinib（吉非替尼，易瑞沙）还是Afatinib（阿法替尼）比较好，已经吃了一个月的Gefitinib（吉非替尼，易瑞沙）再换药有影响吗？两种药的耐药期都多久，求推荐吃哪个？
答：如果患者可以使用奥希替尼，会首先考虑奥希替尼，它与一代靶向药比较，中位PFS是18.9个月。如果不能使用奥希替尼，可以考虑阿法替尼，它对EGFR19号外显子缺失突变患者的治疗效果也不错，但它的药物毒性，如皮疹、腹泻的发生频率要高于一代药物。
如果你的使用吉非替尼治疗效果还不错，又用不到奥希替尼，临床可以考虑继续使用吉非替尼，但我一般会优先选择奥希替尼。
还有二代药物达克替尼，在所有的EGFR靶向药物的临床试验中，它显示有总生存期的获益，所以它现在在美国也被批准一线使用，但它的临床毒性也较高，如果要换成二代药，也可以将阿法替尼换成达克替尼。
总之有三种方案，一是使用奥希替尼；二是如果不能使用奥希替尼，可以继续使用现在治疗效果不错的药物，注意密切随访；三是考虑换用二代药物。
病友“*新”提问：
请问肺腺癌脑转移患者，脑部手术切除后靶向治疗，现肺部靶向控制后效果很好，这种情况可以进行肺部切除手术吗？肺部进行切除好还是不切除好？
答：如果当初的脑转移控制住了或者脑转移灶很少，进行手术后完全没有复发，全身的病灶也控制得很好，只剩一个很小的病灶，临床可以考虑肺部手术切除，前提是患者身体状况非常好，年纪也不是很大，还要保证无其他转移，在靶向治疗控制得很好的情况下可以这样考虑。
临床也进行过这样的操作，这不是治疗指南，一般四期患者没有手术指征，但偶尔如果患者的全面治疗效果非常好，我们也会挑选部分这样的患者进行手术切除，防止肺部转移灶出现基因突变。
吴教授补充：是否能进行肺部手术取决于病灶的位置以及需要切除多少肺部组织。如果在右上肺叶那还好，手术摘除的可能性就还不错。但是如果是左下肺叶的话就要小心，因为左肺两叶，右肺三叶，左下肺切的话就需要切很多组织，而肿瘤可能会复发，但一旦左下肺叶已切除过多组织，可能会导致后续治疗无法继续，就会比较麻烦，所以肺病灶的部位很关键，实行左肺摘除困难很大，临床一般不推荐。
病友“糖**阿法替尼”提问：
老师，吃靶向控制良好的情况下，有医生建设粒子植入治疗，效果好吗，还是继续靶向治疗？
答：首先我对粒子植入治疗经验不足。一般不推荐对剩余病灶进行放疗，临床也不会在靶向治疗效果很好的情况下暂停靶向治疗，我们会考虑对剩余病灶进行手术摘除。
病友“fe*x”提问：
病人使用一代靶向药物耐药后转为使用Osimertinib，目前已使用接近两年，定期复查应该包括哪些项目？骨扫描，PET-CT还是其他？
答：首先恭喜这位患者目前的控制应该很不错。一般定期复查是要看病灶的部位，如果之前有脑转，会每2-3个月做一个脑核磁，如果病灶很稳定或没有病灶，间隔时间可能会更长，3-4个月甚至半年。
至于全身检查也要看病灶位置，如果患者病灶只在胸腔，就会做胸部对比CT，如果全身其他地方也有病灶，会做一个全身对比CT ，CT一般会用对比CT，这样对淋巴结、软组织会有一个更清楚的了解。
对PET-CT，临床上我有时候会用，有时候不会用，看骨转移、骨的活性等情况时会对部分患者使用PET-CT。因为使用对比CT要求患者有很好的肾功能，部分患者的肾功能不好时会使用PET-CT。
我在临床上已经很少使用骨扫描了，因为我认为骨扫描的报告结果对临床的指导意义不是很-大。
临床间隔，我的处理一般是如果患者病情稳定，在开始治疗的第一年是2-3个月间隔，第二年是3-4个月间隔，甚至有些患者会半年一次定期复查，这都是因人而异的。
病友“超*”提问：
您好，母亲肺腺癌晚期，吃伊瑞可吉非替尼，加培美曲塞六次控制良好，请问是否一直要这样化疗下去。
答：这位应该是EGFR突变患者，如果治疗效果很好，临床上我认为单用EGFR靶向药就可以，不一定需要一直用化疗和靶向药物维持。
具体的细节不清楚，如果这位患者是一开始就用了EGFR靶向药联合化疗且效果很好，可以考虑停用化疗，密切观察单用靶向药的疗效。
如果是在使用靶向药耐药后再使用的化疗联合靶向药治疗，效果很好的情况下建议继续两种药物联用治疗。
病友“*乔”提问：
母亲19突变 易瑞沙十个月耐药后使用9291有效，13个月后，9291耐药，病情进展，有肋骨骨转。请问:接下来有哪些治疗选择？
答：在耐药后，建议做个全身PET-CT、脑核磁对比，对目前的进展状况有个全面了解，如果临床上只发生了肋骨转移并有疼痛，可以考虑针对转移灶进行放疗，放疗后考虑继续奥希替尼治疗一段时间并密切观察。如果不只是肋骨转移，还有全身其他部位转移，接下来可以考虑使用奥希替尼联合化疗。
现在的情况建议再进行一个外周血的基因检测，如果没有找到明显的耐药机制，可以考虑对转移灶进行活检，如果只是骨转移，因为骨活检不容易进行基因检测，所以一般没有组织活检的必要性，临床上接下来会考虑化疗（卡铂+培美）联合奥希替尼。
病友“哈*路亚”提问：
您好，我家是肺腺癌IV期，淋巴结和肾上腺转移，18外显子G719X突变，一线吃了阿法替尼，还不到一个月，快要去复查了，请问阿法替尼对于18外显子疗效怎么样？有必要再配合放化疗吗？
答：G719X是一个不常见的EGFR的敏感突变，我也会考虑一线使用阿法替尼，美国FDA批准的阿法替尼的3个指征中就有G719X突变。因为你才吃了不到一个月，个人觉得不需要太着急，一般我会在两个月之后进行复查。
因为阿法替尼对脑转移灶的控制不太好，如果出现脑转移会考虑放疗。你这个病例没有出现脑转，那么建议两个月后进行CT检查，观察一下阿法替尼对肺部、淋巴结和肾上腺转移灶的控制。
阿法替尼之所以被批准针对G719X突变使用，是根据一个LUX-LUNG的分析，在这篇文章中，G719X突变患者的治疗效果与其他敏感突变患者的治疗效果差不多，PFS是11个月左右，所以希望你尽量乐观，我认为临床上阿法替尼的治疗效果应该还可以的，现在还不到一个月，不要太着急去进行复查。
另外，我在临床上还有一个TAK-788药物的试验，这个药主要针对的是EGFR 20号外显子插入突变，但临床也可以入组不常见的EGFR突变患者，像G719X突变的患者也可以考虑参加这个临床试验，但目前在中国并没有这个临床试点。
病友“薛定*的喵”提问：
家母是EGFR21 L858R，术后8个月 1b分期，纵膈淋巴结转移，请问首次用药，一线药物易瑞沙、特罗凯，凯美纳（Icotinib埃克替尼），该如何判断和选择？
答：首先想要了解一下，患者当初手术时做过纵膈淋巴结清扫吗，如果当初清扫过淋巴结，术后又出现了纵膈淋巴结的转移，且它是唯一的转移灶，临床上还有一个很小的治愈的可能性，就是只有纵膈淋巴结转移可以考虑放化疗联合使用。
如果临床转移灶不仅限于纵膈淋巴结转移，临床上会考虑使用靶向药，你提到的药物都可以使用，没有很大区别，但如果能使用奥希替尼，还是会用奥希替尼。
还有一点，如果当初没有进行过纵膈淋巴结清扫，这次出现了纵膈淋巴结转移，还要去咨询一下外科医生，询问是否能进行手术清扫。因为不清楚病情的细节部分，给不了太多建议。
但一般在肿瘤复发转移后，都会考虑做PET-CT、MRI进行全面检查，明确疾病状况，如果不能手术或放化疗治愈，建议一定要开始使用EGFR靶向治疗。
病友“崔*实”提问：
吃靶向药期间用不用联合Pemetrexed （培美曲塞）化疗？
答：如果靶向药物已经使用到一定阶段，在病情很稳定的情况下是不需要化疗的，在靶向药耐药后，临床可以考虑靶向药物联合化疗。但有时候，比如患者的病灶在开始治疗时非常凶险，肿瘤负担很高，临床上会考虑化疗联合靶向治疗，这个治疗方案并不是治疗指南，但临床也考虑过这样使用。
值得一提的是，日本做过一个临床试验，发现靶向治疗联合化疗的治疗效果要高于单药靶向治疗。这一结果对于临床治疗方案是有价值的，我们一般会在靶向药物耐药后联合化疗使用，或者在一线治疗时，对肿瘤负担较重的患者采用这一联合。
吴教授补充：虽然在标准治疗中没有采用靶向药联合化疗，但在年轻的患者中加入化疗是可以考虑的。在NEJ009研究中，加了化疗后患者总生存率有提高，但是大多数人都不认同这个方案，不过我是站在少数人当中认为是需要加化疗的。我只会加4周期的卡铂/培美来减少肿瘤负荷，不过这可能会增加如白细胞降低等的副作用，需要注意，另外针对不同患者家庭也还要到考虑治疗费用的问题。
今天的活动到此结束，感谢肺腾对我与吴教授的邀请以及大家的积极参与和精彩的提问。
EGFR基因突变在亚裔人群中的发生率高达50%，所以目前有很多这样的患者。亚洲目前开展了很多的临床试验，也是因为患者群体很庞大。
个人认为，在亚洲的肺癌临床试验中有许多做的非常精彩，也有很多优秀的肺癌研究中心，很多的治疗方案与美国的治疗方案很接近。
在临床治疗上很关键的一点是希望肺腺癌、不吸烟患者在确诊后一定要先去做基因检测，找到靶点患者就可以使用靶向治疗，这比其他盲目使用化疗或免疫制剂的患者效果好很多。
像EGFR基因突变患者，很多患者的中位生存期可达到几年，所以临床上即使最初诊断为IV期，也不要放弃治疗，有很多的治疗方案可以延长患者的生存期。其次在耐药后，也建议再做一个基因检测，找耐药机制，针对不同的耐药机制临床上可能有使用下一代靶向药物的可能性。
最后这个吴教授也提到过的JNJ-372临床试验，将在中国8个不同地点开展临床，我们的癌症中心也将要进行这个临床，对此我们非常期待，特别是针对C797S耐药突变的患者，我们期待会有非常好的临床效果。
感谢朱维佳教授及吴世康教授带来的精彩讲解，也希望诸位患友能通过肺腾的活动有所收获。
目前肺腾也在不断努力，希望能收集更多患友心声和诉求，让政府和药厂能听到我们患者的诉求，将目光聚焦到我们这一群体，从而加快国外新药及新药临床进入中国，帮助到更多的患者。
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