Science关注：基因治疗再现危机，癌症风险浮出水面
近年来，基因治疗领域取得了重大的突破，基因疗法用于治疗一些难以治疗的遗传疾病，其潜力非常诱人，但是基因疗法的安全性一直令人质疑。
肾上腺脑白质营养不良（ALD），该疾病是由肾上腺脑白质营养不良酶蛋白（ALDP）基因突变引起的。主要表现为进行性的精神运动障碍，视力及听力下降和肾上腺皮质功能低下等。目前骨髓移植是临床中普遍的治疗方法。
2021年8月9日，蓝鸟生物公司 bluebird bio 宣布，一项针对一种罕见神经系统疾病的基因治疗临床试验暂停，因为该研究的一名参与者出现了可导致白血病的骨髓疾病。该公司表示，癌症可能是由将治疗基因导入患者干细胞的病毒引起的。
研究人员表示，这个问题可能不会出现在依赖同一类型病毒（慢病毒）的其他基因治疗中，因为用于暂停试验的版本有一个独特的特征。
这项3期临床实验针对的是肾上腺脑白质营养不良的疾病，该疾病是由ALDP酶基因突变引起的，在幼年时期进行了骨髓移植，用以取代在大脑中产生ALDP细胞的造血干细胞，可以阻止神经损伤。但找到匹配的细胞供体可能很困难，移植可能导致移植物抗宿主病，这是一种供体细胞攻击患者细胞的潜在致命疾病。
为了进行基因治疗，研究人员收集患者自身的骨髓干细胞，并将其与携带ALDP基因健康版本的慢病毒一起放入培养皿中。然后，研究人员将这些经过修饰的细胞注入体内。
但是，据蓝鸟生物公司季度财报，正在进行的试验中的一名参与者，在治疗约1年后出现了一种称为骨髓增生异常综合征（MDS）的疾病，这是一种血细胞疾病，是白血病的前兆。另外，接受该基因治疗的患者中，有2名骨髓细胞异常，可能会发展成MDS，蓝鸟生物首席科学官表示，出于极大的谨慎，暂停了该试验。
在21世纪初，研究人员就知道，将遗传物质插入人体基因组的病毒可能会激活附近的癌症基因。当患者因遗传性免疫疾病接受治疗后出现白血病时，FDA停止了数十项涉及不同类型病毒的基因治疗试验。由于这些副作用，科学家转而使用慢病毒。
在这项3期临床实验中，在患者的血细胞中，研究人员发现慢病毒DNA插入到基因组中与MDS相关的一个位点，而之前的一些基因治疗试验使用的是小鼠源性逆转录病毒。这一发现表明，病毒DNA可能促使血液干细胞异常增殖。
蓝鸟生物首席科学官认为，罪魁祸首是本次试验中载体的一个设计特征，一个包装在病毒中的基因序列，称为启动子，有助于启动治疗基因。这项研究中使用的启动子具有特别广泛的活性，在插入的所有血细胞类型（包括干细胞）中驱动附近基因的表达，而其他启动子，包括蓝鸟用于血液疾病治疗的启动子，仅激活某些类型成熟血细胞中的附近基。
加州大学儿科骨髓移植医师和基因治疗研究员Donald Kohn表示，使用如此强的启动子有助于确保脑细胞能够产生足够高的 ALDP 水平来治疗这种疾病，但可能会开启附近的癌症基因。
目前，蓝鸟生物仍计划在今年完成向FDA提交的数据。蓝鸟生物首席科学官补充说，考虑到脑肾上腺脑白质营养不良的疾病影响和骨髓移植所涉及的风险，我们相信基因治疗仍然是有利的。
此外，研究人员强调，该研究披露的安全问题并不会影响已批准或正在研究的基于慢病毒的基因疗法的益处，即使基因治疗帮助了很多患者，但我们永远不能忽视严重的不良事件，该3期临床实验的发现可能帮助科学家为未来设计更安全、更好的病毒载体。
论文链接：
doi:10.1126/science.abl8782
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