衡道病理文汇 | 胰腺囊性神经内分泌肿瘤一例
今天的衡道病理文汇，是由解放军第101医院病理科李巧转、周志华老师带来的《胰腺囊性神经内分泌肿瘤一例》，病例经典，图片丰富，内容精彩，和小衡一起读读吧。
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胰腺神经内分泌肿瘤（Pancreatic neuroendocrine neoplasm, PanNEN）较为少见，约占胰腺肿瘤的1-2%，发病年龄段较广，无明显性别差异。大体上，PanNEN绝大部分为实性肿块，而囊性者极为少见。本文报道囊性的PanNEN一例，并就其临床病理学特征、组织学特点及鉴别诊断进行分析。
作者：李巧转
解放军第101医院
周志华
解放军第101医院
临床资料
患者，男性，57岁，因「体检发现胰腺钩突占位半月余」入院，患者无腹痛腹胀，无恶心呕吐，无皮肤巩膜黄染等不适症状。胰腺肿瘤指标糖类抗原125、199、癌胚抗原、甲胎蛋白位于正常范围。血糖正常。辅助检查：增强CT及MRCP示胰腺钩突占位性病变。
病理检查
大体囊性肿物一枚，大小4×3×2.5cm，囊内暗红色液体，囊壁较为光滑，厚0.2cm，局部区域增厚0.6cm，灰白色。
镜下囊肿示瘤组织，呈实性小巢状、器官样排列，细胞核略呈空泡状，染色质细，胞质丰富，淡然；部分区域见腺腔或乳头状结构，表面衬上皮样细胞，腺腔似含黏液；间质血管丰富，局部见肿瘤浸润包膜壁，并见小灶穿透包膜。免疫组织化学：CD10（-），Vim（-），β-catenin（胞膜+）， CgA（+），PR（+++），CD99（-），NSE（+），SYN（+），Ki-67（1%+），Galectin-3（-），E-Cadherin（+），CK18（+）， CK19（-）， Muc6（-）。
图1 肿瘤呈囊性，局部囊壁增厚，CT示钩突占位。
图2 瘤细胞局灶穿透包膜，器官样排列，细胞核略呈空泡状，染色质细，胞质丰富。
图3 肿瘤细胞弥漫阳性表达PR、NSE、SYN，不表达CD10（上-下，左-右）
病理诊断
胰腺囊性神经内分泌瘤, G1，局灶侵犯并穿透包膜。
讨论
PanNEN根据有无临床症状分为功能性和无功能性，功能性肿瘤表现为释放的相应激素产生的临床综合征，占40-55%〔1〕。发病率由高到底依次包括胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤、生长抑素瘤等，非功能性肿瘤通常不伴有特异的临床症状，直径小于0.5cm的则称为微腺瘤，多为无功能性。一般功能性肿瘤临床症状明显，易早期发现，直径1-5cm，而无功能性肿瘤直径一般大于2cm，甚至更大，直径大于2cm增加了恶性风险。HE上无法区分功能状态和分泌激素的种类，需要借助免疫酶标结果，然而某些有功能的PanNEN可呈现出较特殊的形态学特征，如，胰岛素瘤间质常见淀粉样变，十二指肠壶腹周围的生长抑素瘤其间质内常见含砂砾体的腺样结构。
大多数PanNEN界限清楚，孤立，切面灰白灰黄色，实性为主，囊性及其少见。此例患者体检偶然发现，CT示钩突占位，最大直径4cm，因其完全呈囊性表现，仅局灶区域囊壁增厚，最厚处约0.6cm，术前易误诊为假性囊肿、浆液性囊腺瘤、粘液性囊性肿瘤及实性假乳头肿瘤的囊性变等。有研究认为肿瘤囊性变是由于肿瘤周边包膜阻碍了肿瘤血供，致使瘤细胞缺血坏死〔2〕，然而肿瘤坏死意味着其恶性程度的增高，其囊性变是否为坏死尚存在一定争议。
本例镜下囊性，瘤细胞呈实性、器官样、腺泡样排列，部分区域乳头状，瘤细胞形态一致温和，胞浆嗜酸颗粒状，核圆居中，染色质胡椒盐样，间质不同程度纤维化和富含血窦；虽然局灶浸透包膜，然而其细胞形态良性，未见核分裂，Ki-67（1%+），根据WHO分类标准分级为PanNET, G1。
鉴别诊断
胰腺实性-假乳头肿瘤
多发生于年轻女性（男女之比为1:9），常可触及腹部包块。大体肿瘤较大，有完整包膜，部分呈囊性。镜下缺乏真性腺体或腺泡，瘤细胞排列成实性片状，总是出现不同程度细胞间的空泡和裂隙，被覆数层上皮的假乳头结构。本例PanNEN部分区域亦呈现乳头状结构，易于混淆。然而肿瘤中粗大的纤维血管轴心明显黏液变性，同时瘤细胞多角形，黏附性差，散在的泡沫样细胞、胆固醇结晶及胞质嗜酸性小球等支持实性假乳头肿瘤诊断。免疫组化两者均表达PR、NSE、CD56等神经内分泌标记，同时实性-假乳头肿瘤弥漫表达CD10、Vim，β-catenin胞核浆阳性，CD99核旁点状阳性，不表达CgA、E-Cadherin；而PanNEN则相反。本例患者男性，同时瘤细胞CD10、Vim、CD99（-），β-catenin（胞膜+）， CgA、 E-Cadherin（+）等都不支持实性-假乳头肿瘤。针对两者的鉴别通常可以采用CD10、Vim、β-catenin及CgA一组抗体鉴别。
腺泡细胞囊腺癌
腺泡细胞囊腺癌：较少见，肿瘤一般较大，多为囊性，囊内清亮液，衬有腺泡细胞分化的肿瘤细胞，胞质偏红、颗粒状，核居中或位于基底部，免疫标记CK，CEA，α-AT，tripsin强阳性。
胰腺实性-假乳头肿瘤
胰腺导管腺癌 较多见于胰头部，多为实性，质地较硬，镜下主要呈腺样结构，间质纤维结缔组织增生显著，免疫组化表达上皮标记，神经内分泌标记阴性，与本例不符。
预后
目前认为，消化系统所有的内分泌肿瘤均为恶性肿瘤，均有复发和转移的风险〔4〕，但有研究指出囊性PanNEN比实性者恶性程度低、转移更少见，预后也更好〔3〕。总体上，无论囊性还是实性， PanNEN的预后明显好于胰腺腺癌〔5〕, 当然也应考虑组织学分级和肿瘤分期对预后的影响。本例NETP分级虽为G1，且为完全囊性，但肿瘤已侵犯并突破包膜，因此复发可能性较高，应密切随访。
参考文献：
1. Oerg GK,Akerstron G,Rindi G,et al.Neuroendocrine gastroenteropancreatic tumors :ESMO clinical practice guidelines for diagnosis treatment and follow-up〔J〕.Ann Oncol,2010,21(Suppl5):v223-227.
2. Singhi AD, Chu LC, Tatsas AD, et al. Cystic pancreatic neuroendocrine tumors: A clinicopathologic study. Am J Surg Pathol,2012,36(11):1666-1673。
3. Gaujoux S, Tang L, Klimstra D, et al.The outcome of resected cystic pancreatic endocrine neoplasms: A case-matched analysis. Surgery,2012,151(4)；518-525.
4. Giandomenico V, Modlin IM, Ponten F,et al.Improving the diagnosis and management of neuroendocrine tumors : utilizing new advances in biomarker and molecular imaging science〔J〕.Neuroendocrinology,2013,98:16-30.