Neuron：实锤！帕金森病起源于肠道
帕金森病（Parkinson's disease，PD）是仅次于阿尔茨海默病的第二大最常见的神经退行性疾病，它是一种典型的运动障碍性疾病，但也包括许多非运动症状，如认知损害、睡眠障碍、精神症状和最常见的胃肠功能紊乱。
随着我国人口老龄化进程的加快，PD的发病人数逐年增加，目前中国65岁以上人群中的发病率约为1.7%，患者人数已超过200万。PD已成为继肿瘤、心脑血管疾病之后中老年人的“第三杀手”，更可怕的是其发病已开始呈现低龄化，中青年型PD患者（40岁以下发病）与日俱增。
PD最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体多巴胺含量显著性减少而致病。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚，遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。
目前，越来越多的证据表明PD与胃肠道有关[1–3]，但关于肠道变化如何导致PD仍然有许多未知。
6月26日，来自约翰霍普金斯大学医学院等机构的研究人员在Neuron上报告，他们发现了更多的证据，证明PD起源于肠道，并沿着神经元传到大脑[4]。
图片来源：Neuron
PD患者的大脑有一个特征：一种被称为“α-突触核蛋白”（α-synuclein，α-syn）的蛋白质出现异常。错误折叠的蛋白质过量堆积在脑中会导致神经组织死亡，留下大量被称为路易体的脑死亡物质，这会削弱一个人移动、思考或调节情绪的能力。
这项研究建立在2003年德国神经解剖学家Heiko Braak的观察基础上。Braak在PD患者尸检中发现，除了大脑，在控制胃肠道的神经系统也有α-syn的堆积，并且出现时间对应于疾病发展的早期。迷走神经就像一条从胃和小肠到大脑底部的电缆，他推测，α-syn可能顺着连接肠道和大脑的神经，“爬”进了大脑。
然而目前的实验方案还无法支持病理性α-syn可以从肠道传播到大脑的观点。因此，研究人员开发出一种新方法来验证这个观点：将合成的错误折叠α-syn预形成纤维（preformed fibrils，PFF）注射到小鼠的幽门和十二指肠的肌层中（这些肌肉层由迷走神经密集支配）以模仿病理性α-syn的传播。
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注射25 μg PFF后，研究人员分别在1、3、7和10个月时对小鼠脑组织进行取样和分析。他们发现，PFF开始在迷走神经与肠道相连的地方形成，并继续扩散到大脑的各个部位。
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此外，他们还发现，将PFF注入小鼠肠道后，随着时间的推移，小鼠的多巴胺神经元逐渐丢失。
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随后，为了评价病理性α-syn是否通过迷走神经运输，研究人员对一组小鼠进行了躯干迷走神经切断术（切断紧邻上十二指肠和颈部的左右迷走神经纤维），并将PFF注入小鼠体内。
在7个月后的检查中，研究人员发现迷走神经切断的小鼠没有出现神经细胞死亡迹象。这表明切断的迷走神经似乎阻止了病理性α-syn的发展。
PD的主要特征除了众所周知的运动缺陷外，还包括涉及认知和行为缺陷的非运动症状。为此，研究人员通过几项实验对以下3组小鼠的行为进行了评估：未注射并且迷走神经完整的小鼠（对照组）；注射错误折叠α-syn的小鼠（注射组）；注射错误折叠α-syn并切断迷走神经的小鼠（注射并切断组）。
首先，他们通过Morris水迷宫实验来评估小鼠的空间学习和记忆能力。在移除平台后，注射并切断组小鼠的目标象限的游泳时间和路径显著增加。
接着，他们进行了一项新物体识别测试来评估小鼠的识别记忆能力。结果显示，注射组小鼠对新物体的探索时间和识别指数显著降低，而注射并切断组小鼠的表现与对照组类似，不受影响。
这两项实验一致证明病理性α-syn从肠道到大脑的传播会导致认知缺陷。
接下来，研究人员调查了PD进展过程中的生理差异是否导致行为改变。
他们对小鼠进行筑巢试验以评估其精细运动的敏捷性。注射7个月后，研究人员给这些小鼠提供筑巢材料，观察它们筑巢行为并对它们的能力进行评分。
结果显示注射组小鼠在筑巢方面的得分一直较低。当对照组和注射并切断组小鼠在筑巢量表上持续得分3或4时，注射组小鼠得分低于1。此外，大多数小鼠使用提供的全部2.5 g材料，而注射组小鼠使用的筑巢材料少于0.5 g。
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筑巢需要精细灵巧的动作，对于注射病理性α-syn 7个月的小鼠来说，这项任务变得困难，它们做的窝又小又乱。“就像人类的PD症状那样，控制精细运动的能力随着疾病发展而恶化。”共同通讯作者之一 Han Seok Ko 教授解释说。
在另一项实验中，研究人员通过监测小鼠对新环境的反应来测量其焦虑水平，分析小鼠是否也有类似于人类PD的焦虑症状。
他们将3组小鼠放入了一个大型开放的盒子中，然后用摄像机追踪小鼠的行动。健康的小鼠很好奇，会花时间研究新环境的每一部分，而受认知能力下降影响的小鼠则显得更加焦虑。
具体表现为，对照组和注射并切断组小鼠在盒子中心探索了20–30分钟，而注射组小鼠仅在盒子中心探索了不到5分钟，大部分时间都是在盒子边缘移动，表明焦虑水平较高，这也与人类PD的症状一致。
这两项实验证明，病理性α-syn从肠道到大脑的传播会导致心理行为缺陷。
总的来说，该研究证实了病理性α-syn可以通过迷走神经从肠道传输到大脑，并提示阻断传输路径可能是治疗PD的关键。“这是该领域令人兴奋的发现，为早期干预该疾病提出了目标。”文章作者Valina L. Dawson博士说。
此外，研究还提供了一个新的、更精确的模型，用来测试能够阻止PD进展的治疗方法。
研究人员表示，下一步，他们计划探索迷走神经的哪些部分允许病理性α-syn“爬进”大脑，并研究阻止它的潜在机制。
小结
领域： 帕金森病
杂志： Neuron
亮点：
1） 来自约翰霍普金斯大学医学院等机构的研究人员开发了一个新的、更精确的模型，用来测试能够阻止PD进展的治疗方法；
2） 该研究有力地支持了帕金森病源于肠道、传到大脑的假设；
3） 研究提示，阻止病理性α-syn从肠到脑的传播可以作为PD治疗的一个目标。
相关论文：
[1] Gershanik O.S. et al. Does Parkinson's disease start in the gut? Acta Neuropathologica, 2018.
[2] Sampson T.R. et al. Gut Microbiota Regulate Motor Deficits and Neuroinflammation in a Model of Parkinson's Disease. Cell, 2016.
[3] Liu B. et al. Vagotomy and Parkinson disease. Neurology, 2017.
[4] Sangjune Kim et al. Transneuronal Propagation of Pathologic α-Synuclein from the Gutto the Brain Models Parkinson’s Disease. Neuron, 2019.
参考资料：
1# New research shows Parkinson's disease origins in the gut
2# Does Parkinson's Begin in the Gut?