靶向胆固醇代谢，中国科学家揭示抗病毒感染新靶点

近年来，不断出现的证据表明，先天免疫和胆固醇代谢之间有着重要的联系。受到病毒感染后，巨噬细胞通过激活STING-TBK1-IRF3 DNA感应通路增强抗病毒基因的表达，包括I型干扰素（IFN-I）。IFN-I可通过IFN-I受体刺激增强胆固醇-25-羟化酶的表达，从而将胆固醇转化为25-羟基胆固醇（25-HC，可通过阻断病毒复制和进入对抗多种病毒），进一步降低细胞内胆固醇水平。这些发现表明胆固醇代谢和IFN-I信号形成一个反馈回路，共同控制病毒感染。然而，目前对于其他胆固醇相关代谢产物或酶是否参与先天免疫，以及它们如何调控信号传导的认识还很有限。

近期，中国科学院分子细胞中心王红艳研究组与上海大学（原中科院病毒所）魏滨实验室合作发现，靶向巨噬细胞的一种胆固醇代谢酶7-脱氢胆固醇还原酶（DHCR7），或者添加天然的胆固醇中间代谢产物7-脱氢胆固醇（7-DHC）能有效提高巨噬细胞产生I型干扰素如IFN-β的能力，提高机体抵抗多种病毒感染的功能，包括水疱性口炎病毒（VSV）、I型单纯疱疹病毒（HSV-1）、甲型流感病毒（H1N1）、寨卡病毒（ZIKV）等。相关研究成果于12月24日发表于Cell子刊 Immunity 杂志上[1]。

图片来源：Immunity [1]

肝脏是参与胆固醇生物合成和代谢的主要器官，它还含有常驻的枯否细胞和大量浸润性巨噬细胞以清除入侵的病毒。为了寻找与抗病毒感染和胆固醇代谢有关的关键酶，研究人员筛选了乙肝或丙肝病毒感染的肝细胞癌（HCC）患者样本、VSV感染的小鼠肝组织和巨噬细胞，发现不论应对DNA病毒，还是RNA病毒的感染，DHCR7的表达量均显著降低。

DHCR7是将7-DHC转化成胆固醇的关键酶，但是DHCR7如何调控先天免疫抗病毒感染的功能并不清楚。经过一番探索，研究人员发现敲除小鼠巨噬细胞的Dhcr7或利用小分子抑制剂阻断DHCR7的酶活都能使病毒感染介导的IFN-β产生显著上调。

Dhcr7敲除巨噬细胞在含poly(I:C)（干扰素诱导剂）的培养基中培养或感染包括SEV（仙台病毒）、VSV或HSV 的DNA和RNA病毒6小时后相应的 Ifnb mRNA 表达。图片来源：Immunity [1]

通过小鼠及巨噬细胞实验，研究人员进一步验证了选择性DHCR7抑制剂AY9944主要通过阻断DHCR7活性来提高IFN-β的产量。有趣的是，他们还发现曾被FDA批准能抑制DHCR7酶活、用于治疗乳腺癌的化疗药物他莫昔芬（Tamoxifen）具有抑制VSV和ZIKV感染的新功能。

如上文提到的，由于DHCR7是将7-DHC转化为胆固醇的关键酶，DHCR7的缺乏或抑制可能导致7-DHC的积累和胆固醇的降低。那么，这两个变量中，到底谁是 DHCR7影响IFN-β产生的原因呢？

DHCR7将7-DHC转化为胆固醇。图片来源：Immunity [1]

为了解答这个问题，研究人员深入探索并揭示了背后的作用机制：作为蛋白激酶的AKT3是7-DHC积累的一个关键下游效应器，它是可诱导的，通过病毒感染或IFN-I信号传导表达。静息期的巨噬细胞中AKT3表达水平很低，病毒感染会促进AKT3表达，而7-DHC的积累或加入则进一步增强了病毒感染巨噬细胞AKT3的活化。AKT3能直接结合IRF3，增强IRF3在丝氨酸385位的磷酸化，进而促进IRF3二聚体形成和向细胞核内转移，最终增强IFN-β的产生。

作用机制示意图（左）和卡通科普图（右）——当外星体入侵地球时，地球表层的预警中心（7-DHC）发射急救信号（AKT3）到达地心指挥部（IRF3），使得地球卫士（IFN-β）大量并迅速集合，运输到宇宙中抵抗外星体。图片来源：中国科学院分子细胞中心官网

理清机制后，研究人员通过小鼠实验测试了DHCR7抑制剂在体内抵御RNA或DNA病毒感染的能力。结果显示，AY9944治疗导致显著的7-DHC积聚，同时降低了血清胆固醇。伴随着血清IFN-β浓度的升高，血清和肝脏中病毒负荷的降低，受VSV、H1N1病毒感染小鼠的体重减轻和肺损伤减少，存活率明显提高。

DHCR7抑制剂AY9944的体内治疗可保护小鼠免受各种病毒感染。（E）经AY9944预处理的野生型小鼠感染致死剂量的VSV以检测存活率（n=5）。（F）用AY9944预处理的野生型小鼠经鼻感染半致死剂量H1N1的体重变化和存活率（n=8）。图片来源：Immunity[1]

总结来说，该研究阐明了抑制DHCR7和添加天然产物7-DHC能通过促进AKT3的活化来调节IFN-I的产生，增强抗病毒免疫。

这项研究不仅提出一种用于抗病毒治疗的胆固醇关键酶及其相关产物，而且阐明了胆固醇如何产生免疫特异性以靶向抗病毒信号传导通路，为抵御新发或高致病性病毒的感染提供了新型药物靶点。

王红艳表示：“我们期望这项研究能有助于开发抵御病毒感染的新策略。另外，用于治疗乳腺癌的化疗药物他莫昔芬也被FDA批准用于抑制DHCR7的酶活。我们发现他莫昔芬也能提高巨噬细胞抑制病毒感染的功能，期望今后能结合临床数据和大量的动物体内实验，来研究他莫昔芬是否具有抗病毒感染的新应用。”

小结

领域：免疫学

杂志：Immunity

亮点：

1）中国科学院分子细胞中心王红艳研究组与上海大学（原中科院病毒所）魏滨实验室合作发现，抑制DHCR7和添加天然产物7-DHC能通过促进AKT3的活化来调节I型干扰素的产生，从而增强抗病毒免疫。这项研究不仅为抵御新发或高致病性病毒的感染提供了新型药物靶点，也为胆固醇代谢重编程调控天然免疫提供了新见解。

2）研究还发现治疗乳腺癌的化疗药物他莫昔芬也能提高巨噬细胞抑制病毒感染的功能，为研究他莫昔芬是否具有抗病毒感染的新应用打下基础。

相关论文：

[1] Jun Xiao et al. Targeting 7-Dehydrocholesterol Reductase Integrates Cholesterol Metabolism and IRF3 Activation to Eliminate Infection. Immunity (2019).

参考资料：

1# Targeting cholesterol metabolism inmacrophages to eliminate viral infection （来源：Medical Press）

2# 王红艳/魏滨合作揭示胆固醇代谢调控先天免疫抗感染的新机制丨Cell Press对话科学家（来源：Cell Press细胞科学）

新靶点

NKG2A | GARP | CD22 | LIF | CDK2 | WWP1 | VCAM1 | Flower | CD24 | Gingipains | DES1 | GPR139 | DHX37 | CXCL10-CXCR3轴 | 628个靶点 | CA19-9 | PTPN2

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