跨越世纪的细菌疗法再掀浪潮，专家点评：合成生物学将助其进入新阶段

近日，中国首批细菌载体基因治疗的新药研发企业之一，和度生物（CommBio Therapeutics）宣布完成 Pre-A 轮融资，该公司正在利用基因工程菌研发治疗苯丙酮尿症（PKU）、炎症性肠病等疾病的方案，并计划在 2024 年开启临床人体试验。
（来源：CommBio Therapeutics 官网）
今年 5 月，我国合成生物学领域领军人物之一黄建东团队的研究文章 IFN-γ-dependent NK cell activation is essential to metastasis suppression by engineered Salmonella 在 Nature Communications 上发表，深度阐述了溶瘤细菌 YB1 的作用原理。文章表明，该团队经过合成生物学基因编程改造的沙门氏菌 YB1 既可以作为载体呈递药物攻击实体肿瘤，也可以通过激活体内 NK 细胞，诱导其分泌 IFN-γ 成功抑制多个小鼠癌症模型的转移。
（来源：Nature Communications）
7 月，麻省理工学院生物工程专业副教授卢冠达（Timothy K. Lu）旗下公司 Synlogic 在 Nature Metabolism 发表了基因工程改造细菌药物 SYNB1618 针对 PKU 的 1 / 2a 期临床试验数据。研究结果表明，其合成的具有代谢氨基酸能力的大肠杆菌药物是安全的，且人体耐受性良好。目前，SYNB1618 也被认为是治疗 PKU 最具潜力的药物。
而人们对细菌与肿瘤消退相关性的发现可追溯到 19 世纪初，那时医生观察到，细菌感染后的肿瘤患者会产生肿瘤消退现象。19 世纪中叶，美国医生 William B. Coley 发现，感染化脓性链球菌的癌症患者肿瘤发生消退。并且，Coley 基于此优化研制的细菌制剂 “科利毒素” 后来在超 1000 名肿瘤患者的治疗中显示出明显疗效。因此，该发现被认为是首次打开了癌症免疫疗法的大门，Coley 也被称为 “癌症免疫疗法之父”。另一方面，这也成为细菌在癌症治疗上的开端。

合成生物学 “助推” 的细菌递送

将基因有效递送至靶组织或者细胞是基因治疗发挥功效的前提。但裸露的 DNA 在体内会被吞噬或者核酸酶降解，再加上 DNA 摄取效率低下，通常需要某种类型的基因递送载体介导感兴趣的基因进入靶组织或者细胞。
和病毒一样，细菌的先天生物学特性也允许其将 DNA 有效递送到组织或者细胞。并且，相对于由病毒介导的基因治疗，细菌载体在安全性和生产成本等方面具有独特的优势。这使得一些具有肿瘤趋向性，且组织穿透性优越的细菌成为靶向实体瘤的新载体。

根据香港城市大学生物医学系助理教授史家海的介绍，细菌引入载体的方式包括两种，其一是直接进入肠道中，在肠道里面修改基因的调节网络，产生新的二级代谢物；其二是利用溶瘤细菌，通过基因编辑的手段，让其能够不仅具有溶瘤的作用，还可以高效递呈携带各类药物。
其中，直接进入肠道的细菌疗法，通常是利用基因工程菌调节肠道功能，该策略主要通过 CRISPR-Cas9 等方式将治疗疾病的基因整合至细菌染色体上，并将其开发成一种活体生物药，递送至肠道调节肠道功能，进而治疗疾病。
对于溶瘤细菌，羽冠生物首席执行官林秋彬告诉生辉，“一方面，会利用到一些细菌对肿瘤的天然趋向性，可以选用在特定肿瘤里面常见的细菌来作为载体。比如乳腺癌、胰腺癌这些肿瘤里面存在的大量细菌，本身可能就具备一定的趋向性。另一方面，也可以根据实体肿瘤的特性改造细菌，比如让细菌靶向肿瘤内部的厌氧区。”
自然界中本就存在的天然减毒细菌，有些本身也可作为溶瘤细菌。只不过，有业内人士认为，“这个领域正在朝着以合成生物学手段改造的趋势发展”。
合成生物学的兴起为微生物改造提供了 “工具”，通过合成生物学方法，改造细菌让其失去传染致病性，再将目的基因导入细菌形成基因工程菌，感染靶细胞并释放治疗基因，实现疾病治疗的目的。目前，有研究显示，可利用 “群体感应” 效应，操控细菌在抵达目标位置后，裂解 “自杀” 释放药物。这样一来，使药物递送效率最大化的同时，也可将药物毒性控制到最低。
“溶瘤细菌的递送能力相当强大，可以高效递送多种大分子抗癌药物，如蛋白药物、mRNA 药物、抗体药物等，并能携带溶栓类治疗药物，治疗多种类型的血栓型疾病。” 港药溶瘤创始人兼 CEO 于斌曾在接受采访时表示。

史家海表示，“这类细菌载体无靶向性，只有在肿瘤中、免疫力低下，且厌氧的环境下，才能够存活。” 这也正符合溶瘤细菌靶向实体瘤的应用。在实体瘤中，肿瘤中心都有一个低氧的区域，氧气浓度低于 0.5%，明显区别于正常器官（氧气浓度在 1-5%）。

需要注意的是，溶瘤细菌进入厌氧环境前需要穿越有氧环境，这对于细菌的剂量有所要求。“这也是工程设计的难点”，上述业内人士表示，“一般递送剂量根据设计有不同要求，太多会有毒性，太少的话效果不佳。”

产业化布局刚刚开始

从治疗的疾病类型来看，合成细菌可以参与治疗遗传代谢疾病、癌症与肿瘤免疫、炎症性肠病以及神经系统疾病等。

全球来看，目前已经入局该赛道的玩家较少。在已经入局这一赛道的玩家中，以 Synlogic 为代表的公司首先瞄准了对苯丙酮尿症（PKU）的治疗，该公司合成了具有代谢氨基酸能力的大肠杆菌，在此菌株中插入编码一种可分解 Phe 酶的基因，解决 PKU 患者 Phe 积累的问题，该种方案已在临床 1/2a 期试验中获得阳性数据。国内的和度生物亦在 PKU 上有所布局。
今年 6 月，专注于基因和细胞疗法的公司 Precigen 的全资子公司 Precigen ActoBio 公布了经过工程改造的乳酸乳球菌口服胶囊治疗 1 型糖尿病的临床研究结果。
（来源：生辉根据公开资料整理）
相比较国外，中国玩家近年来才开始布局，但基本在成立之初就喜获投资。
对此，史家海表示，“此前，肠道菌群并不认为能够成药，且距离业内发现肠道菌群能够调节人体健康并不久远，很多问题都是近几年才有解决方式。”
林秋彬也提到，“早期的细菌载体都是相对简单的，比如上过临床的 VNP20009，作为治疗肿瘤的载体，只是简单的敲除了几个基因，没有做其它的设计。但是包括基因操作的工具、基因线路的设计能力以及对病原菌生物学，尤其是免疫学上的理解等诸多难题并未解决。”
2019 年，和度生物率先落地上海张江，并于 2019 年和 2021 年分别完成两轮融资。该公司利用肠道细菌的天然生理机制，通过 CRISPR 基因编辑等方法改造细菌基因组，引入治疗疾病的外源基因，使构建的基因工程细菌具有增强肠道免疫和调节代谢等功能，并针对性地治疗肠道功能紊乱相关的疾病。
和度生物官网显示，计划在三年内进行人体试验，建成细菌载体基因治疗药物从探索研究到早期临床试验的技术平台，并创制出引领全球的 First-in-Class 基因药物。
羽冠生物则将合成生物学与传统的疫苗学相结合，开发针对耐药细菌的合成生物学疫苗，还与肿瘤免疫学糅合，开发靶向肿瘤的溶瘤细菌。
从溶瘤细菌方向出发的港药溶瘤则于今年 1 月刚刚成立，不过，该公司创始人兼首席科学于斌，在这一领域从业已逾 10 年。同年，港药溶瘤与香港大学 HKU 建立战略合作伙伴关系，获得 YB1 所有专利的独家授权和商业开发权。现在，港药溶瘤的核心产品 YB1，即将进入人体临床试验阶段。
图 | 港药溶瘤在研产品（来源：公司官网）
公司官网显示，2016 年 YB1 进行了首只患癌宠物（Noopy）的试验，并于当年治疗后痊愈。去年，YB1 已完成患癌宠物（超过 100 只）的临床研究。目前，Noopy 已实现了 4 年的无癌生存。
总体来看，目前入局这一领域的公司较少，但 “细菌载体的应用前景非常广阔”，林秋彬表示，“随着合成生物学的发展和对微生物组的深入理解，我们能够更好地设计和编辑细菌为人们所用，预防和治疗常规手段无法干预的疾病。”
参考资料：

  • https://www.synlogictx.com/

  • https://www.xiahepublishing.com/2475-7543/MRP-2017-038

  • http://www.nsfc.gov.cn/csc/20340/20343/40684/index.html

  • https://www.nature.com/articles/cgt201259

  • https://k.sina.com.cn/article_6447970018_1805436e200100ufxg.html

  • https://www.nature.com/articles/d43747-020-01178-x

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