【独家】这个品种，恒瑞将其更改盐型后，竟已推到即将上市！

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化合物结构最终以盐型状态上市，往往可以改善药物游离状态下部分理化性质数据，这也是大多数创新药物研发工作的一部分。但，在已报道化合物的基础上，仅仅通过更改盐型，即可得到一个1类新药，并已发展到国内NDA状态，这样的例子在现实中并不多，毕竟原研公司遗漏一个更优的盐型，往往不太可能。而就是这样的极小概率事件，恒瑞抓住了，这个产品就是当前处于NDA状态并获得国内优先审评资格的甲苯磺酸瑞马唑仑！

1. 甲苯磺酸瑞马唑仑~简介

瑞马唑仑，由德国Paion公司开发，是一种短效GABAa受体激动剂，是苯二氮卓类中枢神经系统药物。

甲苯磺酸瑞马唑仑，是江苏恒瑞研发的瑞马唑仑成盐化合物，相比瑞马唑仑具有更高的稳定性，已经在中国提交上市申请，用于患者的静脉麻醉、镜检时镇痛、术前麻醉和ICU镇静。

2.  同靶点药物介绍

甲苯磺酸瑞马唑仑同靶点上市药物已达到74个，NDA申请状态3个，临床III期品种11个，临床II期品种15个，临床I期品种27个，撤市药物4个（分别为复方盐酸阿米替林/氯氮䓬、丁巴比妥、阿吡坦、甲喹酮）。临床状态方面，处于进行中的24项，无进展10项，终止28项。

中国1类新药方面，研发最为靠前的即为江苏恒瑞的甲苯磺酸瑞马唑仑。其后，III期临床产品分别为Paion Pharma/宜昌人福药业的苯磺酸瑞马唑仑（这个很有意思！）、海思科的HSK-3486；II期临床产品为D-Pharm/江苏恩华药业DP-VPA；I期临床产品分别为苏州沪云的SPT-07A 、苏州旺山旺水生物医药/中国科学院上海药物研究所/上海特化医药科技的TPN102。

3. 重要里程碑事件

2013年4月，甲苯磺酸瑞马唑仑获得中国化药1.1类临床批件。

2013年10月，甲苯磺酸瑞马唑仑临床I期研究启动。

2017年5月，甲苯磺酸瑞马唑仑获CFDA批准，进入Ⅲ期临床。

2018年3月，甲苯磺酸瑞马唑仑在中国申报生产。

2018年4月，CFDA将此药纳入优先审评。

4.  列入优先审评

2018年4月，根据总局《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》（食药监药化管〔2017〕126号），CDE组织专家对申请优先审评的药品注册申请进行了审核论证，其中江苏恒瑞的甲苯磺酸瑞马唑仑入选理由为“与现有治疗手段相比具有明显治疗优势”。

表1：第28批纳入优先审评程序药品

注册申请公示名单

5. 甲苯磺酸瑞马唑仑~详细注册史

2012年6月，食药监总局承办恒瑞递交的1类新药临床申请（IND），次年获批；后分别于2014年11月、2016年5月、2016年12月，递交过补充申请；2018年3月，总局承办该品种的NDA申请。

表2：甲苯磺酸瑞马唑仑注册史

6.  药理、临床信息情况

江苏恒瑞对于产品甲苯磺酸瑞马唑仑的信息披露，相对不多；其临床适应症主要针对胃镜、结肠镜的镇静麻醉，详细信息见下表。而从原研瑞马唑仑的相关报道中可知，瑞马唑仑是结合了咪达唑仑的安全性与异丙酚（丙泊酚）的有效性，但游离碱稳定性较差，成药性不高。而江苏恒瑞在瑞马唑仑的基础上，使用甲苯磺酸盐，而非原研公司的苯磺酸盐，毒性相对降低，故相对而言，临床安全性更高。

表3：详细临床信息

7. 合成信息

通过查询，专利WO2011032692A1、US7473689B2 列出合成路线如下：

8.  小结

直至截稿，笔者也还是带着一定的怀疑。虽然，甲苯磺酸瑞马唑仑的NDA乃至上市之路依旧在继续当中，但这样一个没有化合物专利的“新药”，仅仅凭借盐型专利作为第一道防线，总感觉防守有些过于简单，如果真是个好药，强仿似乎不难。不过，再仔细一想，当前已上市的国内1类新药，有些也是没有化合物专利，甚至没有第二道晶型专利，仅仅有适应症专利，最终不但获批上市，且目前销售情况也还是可以的，具体品种感兴趣的朋友可以查一下。当然，也有可能是因为拥有着强大的销售能力以及麻醉市场占比状态，恒瑞并不担心产品的未来走势以及对手的竞争。接下来，能否获批or未来之路如何？相信依然是件很有意思的事情！

新闻来源：药智网