NCCN非小细胞肺癌临床实践指南2021.1版(5)
星期六
2020年12月5日
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非小细胞肺癌指南
目录
放射治疗原则（NSCL-C）
NSCL-C,1/10
一般原则；放疗模拟、计划和实施原则
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I. 一般原则（见表1: 放射治疗中常用的缩写词）
●放射治疗恰当与否应该由以肺癌放疗为主要执业经验的通过委员会认证的放射肿瘤科医生来决定。
●放疗在非小细胞肺癌各期都有着潜在的作用，无论是根治性还是姑息性治疗。所有III期非小细胞肺癌患者、因全身状况无法耐受手术的早期患者、拒绝手术的患者、或是高危的手术候选者和IV期患者都可能从局部治疗中获益，放射肿瘤学意见应作为多学科评估或讨论的一部分提供给这些患者们。
●现代放疗的关键目标是使最大程度地控制肿瘤并最大限度地减少治疗毒性。最低技术标准是根据CT计划的三维适形放疗。1
●当需要安全地实施根治性放疗时，适合行更先进的技术。这些技术包括（但不限于）4D-CT和/或PET/CT模拟、IMRT（调强放疗）/VMAT（容积旋转调强放疗）、IGRT（影像引导放射治疗技术）、运动管理及质子治疗(https://www.astro.org/Daily-Practice/Reimbursement/Model-Policies/Model-Policies/）。先进技术与旧技术的非随机对照显示，先进技术可减少毒性并改善生存。2-4在一项根治性化/放疗治疗III期非小细胞肺癌的前瞻性试验（RTOG 0617）中，与3D-CRT相比，尽管调强放疗组IIIB期比例较高且治疗体积较大，但是，调强放疗减少高级别放射性肺炎发生率近60%（从7.9%降低至3.5%）并具有相似的生存和肿瘤控制结果；5因此，在这种情况下，IMRT优选于3D-CRT。
●采用先进技术的中心应该使用并记录针对具体方法的质量保证措施。理想情况是治疗计划和执行都像参与采用先进的技术RTOG临床试验要求的那样经过外部认证。有用的参考文献包括美国放射学会实践参数与技术标准(http://www.acr.org/～/media/ACR/Documents/PGTS/toc.pdf）。
●强VEGF抑制剂与先前或之后涉及近端支气管树、肺门血管或食道的剂量密集型放疗（SABR或根治性剂量加速分割）的相互作用可能导致严重的毒性。在治疗策略上仔细协调肿瘤内科和放射肿瘤科非常重要，包括使用强VEGF抑制剂进行系统性治疗的药物选择和排序以及放疗的剂量和分割，尤其是对于转移性疾病患者。
II.放疗模拟、计划和实施
●模拟应通过CT扫描在使用合适的固定装置获取的放射治疗体位进行。只要可能，对于中央型肿瘤或淋巴结转移患者推荐使用静脉造影同时口服或不口服造影剂以更好地勾画靶区/器官。因为静脉造影会影响组织的异质性校正计算，当存在强烈的强化时，可能需要密度屏蔽或静脉造影前扫描。
●PET-CT能够明显改善靶区制定的准确性，6特别对存在明显肺不张或有静脉增强禁忌的患者。一项比较PET/CT与单纯CT的放疗计划的随机研究证实了使用PET/CT放疗计划对无益根治放疗有更好的抑制、复发更少并且具有总生存改善的趋势。7考虑到非小细胞肺癌快速进展的潜在可能，8,9PET/CT应该最好在治疗前4周内获得。最理想的是在治疗体位下行PET/CT检查。
●肿瘤和器官的运动，特别是呼吸产生的运动，应在模拟时予以评估或计入。评估选项包括透视、吸气/呼气CT或慢扫描CT，最理想的是4D-CT检查。
NSCL-C,2/10
放疗模拟、计划和实施原则（续）
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II.放疗模拟、计划和实施（续）
●光子束的能量应根据肿瘤的解剖部位和光束路径进行个体化选择。在一般情况下，为了让光束在进入肿瘤之前通过低密度的肺组织，推荐的光子能量为4到10MV。当光束入射到肿瘤之前没有空气间隙时（如用于一些大纵隔肿瘤或与胸壁粘连的肿瘤），更高的能量有可能改善剂量分布，应用较小的固定角度照射野时尤其如此。10
●建议采用考虑了密度不均匀组织中积聚和横向电子散射效应的组织的异质性校正和准确的剂量计算算法。不建议用简单的笔束算法进行异质性校正。
●如果呼吸运动明显的话，应该控制呼吸运动。这些方法包括（但不限于）腹部压迫强迫浅呼吸、加速器射线束呼吸周期门控、实时肿瘤跟踪、主动呼吸控制（ABC）或辅导/生物反馈技术。如果运动很小或ITV较小，包括运动的靶区设置是合适的。AAPM任务组76号报告是实施呼吸控制方法的一个有用的参考来源。11
●当应用SABR、3D-CRT/IMRT和质子治疗这些靶区周围剂量梯度陡峭的技术、危及器官（OAR）非常靠近高剂量区、或应用复杂运动控制技术时，推荐使用IGRT—包括（但不限于）正交对平面影像和体积影像（如CBCT或导轨CT）。
III.靶体积、处方剂量和正常组织剂量限制（见NSCL-C,7/10和NSCL-C,8/10中的表2-5）
●国际辐射单位与测量委员会（ICRU）62号和83号报告详细地说明了当前确定的3D-RT和IMRT靶体积。GTV包含了己知影像和病理学评估中的病灶范围（原发灶和淋巴结），CTV包括推测的微浸润或播散区域，而PTV包括ITV（包括靶区运动边界）加上摆位和机械误差所致的摆位边界。
http://www.rtog.org/CoreLab/ContouringAtlases/LungAtlas.aspx
●PTV边界可以通过固定装置、运动控制和IGRT技术来缩小。
●正常组织的一致性的勾画对评价计划的安全性非常重要。RTOG肺勾画共识图谱是有用的资源。
http://www.rtog.org/CoreLab/ContouringAtlases/LungAtlas.aspx
●常用处方剂量和正常组织剂量限制汇总在表2至表5中。这些数据基于发表的经验、正在进行的试验、历史数据、模型和经验判断。12,13有用的参考文献包括最近QUANTEC项目关于正常器官剂量反应的综述。14-18由于正常器官毒性的风险随着剂量的增加而增加，所以正常器官的剂量应该保持尽可能低的水平，而不是简单地满足名义上的限制。通常采用更先进的技术来达到更好的剂量适形。
NSCL-C,3/10
早期NSCLC的一般治疗信息
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IV.一般治疗信息
早期非小细胞肺癌（I期、选择性的淋巴结阴性的IIA期）
●对于那些因全身状况因素不能耐受手术或在胸部手术评估后拒绝手术的患者，推荐行立体定向消融放疗（SABR）（也称为SBRT）。19立体定向消融放疗可获得好的原发肿瘤控制率和总生存率，优于常规分割放疗，尽管未证实等效于肺叶切除术。20-29
●立体定向消融放疗（SABR）也是手术高危患者（能够耐受亚肺叶切除但不能耐受肺叶切除术[如年龄≥75岁]、肺功能差）的合适选择。
●更适度的超分割或剂量加强的常规分割3D-CRT治疗方案是次选的替代选择，在没有条件行SABR的情况下可以考虑选用。30-32
●对于接受过手术治疗的患者，不推荐行术后放疗（PORT），除非是切缘阳性或分期上升为N2（见本章节中的局部晚期非小细胞肺癌）。
用于淋巴结阴性早期非小细胞肺癌的SABR
●立体定向消融放疗（SABR）的高剂量强度和适形性要求计划靶区（PTV）最小化。
●处方方案
►在SABR治疗中，剂量强度BED≥100Gy的高强度方案相比低强度方案，局部控制和生存都显著提高。33,34在美国，只有≤5分次的方案符合SBRT的强制要求规范，但是稍微延长的方案同样合适。33,35对于中央型肿瘤位置（定义为近端气管树2cm范围内），4至10分次的风险适应SABR方案似乎安全有效，36-39而54-60Gy/3f的方案是不安全的，应该避免。40但是，应特别注意邻接支气管树和食道的肿瘤，以避免严重的毒性。RTOG 0813研究评估了5次分割方案的毒性，发现在50Gy/5f方案中没有高级别的毒性发生。41
●SABR最常见用于大小不超过5cm的肿瘤，但是如果满足正常组织限量就可以安全地治疗经筛选的较大孤立肿瘤。41,42
●处方剂量并不完全描述实际给予的剂量，这也极大地依赖于剂量是如何规定的（以等中心还是以等剂量体积覆盖一定比例的PTV）、剂量不均匀性的程度、是否使用组织密度不均匀性校正、以及剂量计算算法类型。10,43,44所有这些因素在解读或模仿先前的研究方案时必须加以考虑。
NSCL-C,4/10
局部晚期NSCLC的一般治疗信息
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局部晚期非小细胞肺癌（II-III期）
●对于不能手术的II期（淋巴结阳性）和III期NSCLC患者，建议行同步化/放疗。45-48
●应通过采取支持治疗处理急性毒性反应以避免放疗中断和减少剂量。
●序贯化疗/放疗或单纯放疗适合用于无法耐受同步治疗的体弱患者。49,50
加速放疗方案可能是有益的，特别是如果同步化疗不能耐受（如在序贯或单纯放疗中）。51,52
●术前同步化/放疗是IIIA期可切除患者（至少为N2且可行肺叶切除术治疗）的治疗选择，53也被推荐用于可切除肺上沟肿瘤的治疗。54,55如果患者没有像最初计划的那样进行手术，应该事先做好放疗计划，使其继续接受放疗至达根治性剂量而不中断。
●对于可切除的IIIA期患者，术前化疗和术后放疗是一个备选方案。56,57在三联疗法（术前或术后化疗）中，放疗的最佳时机尚未确立，存在争议。58,59
●三联疗法中可切除性的决定应该在所有治疗开始之前作出。当考虑对III期非小细胞肺癌患者行外科手术治疗时，事先进行多学科讨论特别重要。
●在非随机分析中，临床分期为I/II期而在手术后升期到N2+的患者，术后放疗作为术后化疗的辅助手段似乎显著提高生存。60,61虽然最佳顺序尚未确定，但是术后放疗通常在术后化疗之后执行，和与化疗同步用于术后切缘阳性的患者。62-65
●术后放疗不推荐用于病理分期N0-1的患者，因为在这种情况下术后放疗伴随更高死亡率，至少在旧放疗技术条件下是这样。66
局部晚期NSCLC的常规分割放疗
●忽略选择性淋巴结照射（ENI）的受累野照射（IFI）允许增加肿瘤剂量，其与孤立淋巴结复发的低风险相关，在PET/CT分期患者中尤其如此。67-71三项随机试验发现 IFI与ENI比较改善了生存，这可能与它实现了剂量增加有关。72-74为了优化肿瘤的根治性剂量和/或降低正常组织毒性，IFI是合理的。73-74
●处方方案
►最常见的根治性放疗的处方剂量是60至70Gy，分割为每次2Gy。最小应给予的处方剂量是60Gy。75在非随机研究中，单纯放疗76、序贯放化疗77或同步放化疗78的剂量递增与生存改善相关。尽管最佳的放疗剂量强度仍然是一个悬而未决的问题，但是，目前不建议常规使用74Gy这一高剂量。79-84一项荟萃分析证明加速分割放疗方案改善生存，85而个体化剂量增强的加速放疗正在一项随机研究（RTOG 1106）中进行评估。
NSCL-C,5/10
晚期/转移性NSCLC的一般治疗信息
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●处方方案（续）
►术前放疗的标准剂量是45-54Gy，分割为每次1.8到2Gy。86术前放化疗中给予根治性放疗剂量是安全的，可以获得预期的淋巴结清扫和生存率，87-90但需要丰富的胸外科技术经验，以减少高剂量放疗后的手术并发症风险。
►在术后放疗中，CTV包括支气管残端和高危引流淋巴结站。91完全切除后的标准剂量是50-54Gy，分割为1.8-2Gy/次，但可以对包括结外受侵或镜下阳性的区域在内的高危区增加剂量。60,61,92因为手术后肺的耐受剂量似乎下降，所以肺的正常组织受量限制应该更保守。正在进行的欧洲肺LungART研究为术后放疗技术提供了有用的指南。93
晚期/转移性非小细胞肺癌（IV期）
●放疗推荐用于局部姑息或防止症状出现（如疼痛、出血或阻塞）。
●在小部分经仔细筛选的体能状态好且接受胸内病灶根治性治疗的患者中，对孤立或局限转移灶（寡转移）的根治性局部治疗（包括但不限于脑、肺和肾上腺）延长了生存期。94对这些病例中可以安全地对受累部位照射的患者，寡转移（数目未得到普遍定义，但临床上可达3-5个）的根治性放疗（尤其是SABR）是一种合适的选择。95,96在2项随机II期试验中，将对寡转移灶进行局部巩固治疗（放疗或手术）组的患者与接受维持全身治疗组的患者或对于全身治疗中未出现进展的患者进行观察组对比，发现无进展生存期显著改善；并且，在一项试验中总生存期得到显著改善。97-99
●在当前全身治疗方案治疗期间出现有限部位病灶进展（寡进展）时，对寡进展部位的局部消融治疗可能延长当前全身治疗方案获益的持续时间。
●当治疗寡转移/寡进展病变时，如果没有条件行SABR，可使用其它剂量密集型加速/大分割适形放射治疗方案。
●见《NCCN中枢神经系统肿瘤指南》中“脑转移瘤的放疗”章节。
晚期/转移性NSCLC的姑息性放疗
●姑息放疗的剂量和分次应根据治疗目的、症状、体能状态和逻辑考虑个体化给予。短程方案放疗与长疗程方案疼痛缓解率相似，因此在体能状态差和/或预期寿命短的患者中为首选，尽管短程方案需要再治疗的可能性更大。100-103对于胸部症状的姑息治疗，更高的剂量/更长疗程的胸部放疗（如≥30Gy/10f）与适度的生存和症状的改善相关，尤其是在体能状态好的患者中。104,105当需要给予高剂量（>30Gy）时，可使用一些技术来减少正常组织的照射（至少3D-CRT和酌情选择IMRT或质子治疗）。
●在一项随机II期试验中，与30 Gy/10f标准方案相比，12–16 Gy/1f立体定向放疗能更好地控制疼痛反应和使非脊柱骨转移灶获得更好的局部控制，可能预示患者能有更长的预期生存期。106
NSCL-C,6/10
放疗常用的缩写词
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NSCL-C,7/10
SABR常用剂量和最大剂量限制
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请注意：
表格2-4提供的是常用的或在有用的参考文献中过去临床试验采用的剂量和剂量限制，并非专门的推荐。
NSCL-C,8/10
常规分割和姑息放疗常用剂量
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请注意：
表格2-5提供的是常用的或在有用的参考文献中过去临床试验采用的剂量和剂量限制，并非专门的推荐。
脚注：
*.这些限制代表的是通常不应超过的剂量（基于NCCN成员机构的共识调查）。由于毒性风险随着正常组织照射剂量的增加而逐渐增加，因此放射治疗计划的一个关键原则是采用合理的方法在充分覆盖靶区的同时尽可能使正常组织的照射剂量达到最低。任何风险器官的照射剂量通常应低于这些阈值，只有在接近靶区时才接近它们。
†.使用V20 <35％，特别是≥70岁的老年人、接受紫杉烷类药物化疗、肺功能差（如FEV1或DLCO <正常值的50％）的患者；对诊断患有特发性肺纤维化（IPF）/寻常型间质性肺炎（UIP）或有IPF/UIP放射影像学证据的患者，使用更保守的阈值（这些患者的耐受性较低，尽管没有很好地表现出来）。
‡.参考文献：
1.Speirs CK, DeWees TA, Rehman S, et al. Heart dose is an independent dosimetric predictor of overall survival in locally advanced non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2017;12:293-301;
2.Wang K, Eblan MJ, Deal AM, et al. Cardiac toxicity after radiotherapy for stage III non-small-cell lung cancer: pooled analysis of dose-escalation trials delivering 70 to 90 Gy. J Clin Oncol 2017;35:1387-1394;
3.Al-Halabi H, Paetzold P, Sharp GC, et al.A contralateral esophagus-sparing technique to limit severe esophagitis associated with concurrent high-dose radiation and chemotherapy in patients with thoracic malignancies.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2015;92:803-810;
4.Amini A, Yang J, Williamson R, et al. Dose constraints to prevent radiation-induced brachial plexopathy in patients treated for lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;82:e391-398;
5.Graham MV, Purdy JA, Emami B, et al. Clinical dose-volume histogram analysis for pneumonitis after 3D treatment for non-small cell lung cancer (NSCLC). Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;45:323-329;
6.Palma DA, Senan S, Tsujino K, et al. Predicting radiation pneumonitis after chemoradiation therapy for lung cancer: an international individual patient data meta-analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;85:444-450.
NSCL-C,9/10
参考文献1-58
NSCL-C,10/10
参考文献59-106
END
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