袢利尿剂：不同药物之间存在剂量换算么？最大有效剂量究竟是多少？

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引言

袢利尿剂能减少氯化钠在髓袢升支粗段的重吸收，通过最大程度地减少管腔内的钠进入细胞而实现利尿作用。临床最常用的袢利尿剂是呋塞米、布美他尼和托拉塞米等磺胺衍生物。依他尼酸极少使用，因为大剂量使用时，其耳毒性可能比磺胺类利尿剂更高，且其相对不溶性使得难以经静脉给药。

袢利尿剂的作用呈剂量依赖性，主要由利尿剂被递送至其作用位点的速率决定。袢利尿剂与蛋白高度结合，在近端小管主要通过肾小管分泌进入尿液，而不是通过肾小球滤过。所以，影响肾小管分泌的因素，都会影响袢利尿剂的作用。这类利尿剂作用有以下特点：

● 剂量非常低时无利尿作用

● 剂量较高时利尿作用逐渐增加

● 达到稳定状态，此时即使增加剂量也不能进一步增加利尿作用；该剂量称为最大有效剂量，随肾功能恶化而增加

最大有效剂量

对肾功能正常的受试者的研究表明，剂量低至10mg的呋塞米就可以产生利尿作用，静脉给予40mg时可见最大效应。如果口服呋塞米，最大剂量通常为静脉给药剂量的2倍(80mg)，因为口服时其生物利用度仅约50％，不过口服呋塞米的生物利用度存在较大的个体间和个体内差异。

和降压药不同，袢利尿剂之间存在一定的等效剂量，如布美他尼1mg，托拉塞米15-20mg(口服或静脉途径)便可以产生80mg呋塞米类似的利尿效果，因为这些药物几乎可完全被吸收。

超过上述最大剂量时，不会产生或只产生很少的进一步利尿作用，反而可增加副作用的风险。

特殊患者的最大有效剂量

对于心力衰竭、晚期肝硬化或肾衰竭患者，利尿剂的最大有效剂量有所不同。在这些情况下，肾灌注下降(因此运输到肾的药物减少)、近端分泌减少(由于肾衰竭时竞争性阴离子潴留)和保钠力量(如肾素-血管紧张素-醛固酮系统)的活性增强可单独或联合降低利尿作用。

一般情况下，患者有这些疾病时，静脉给药的最大有效剂量分别是：

● 肾小球滤过率相对正常的肝硬化患者：呋塞米40mg，布美他尼1mg，托拉塞米10-20mg。

● 肾小球滤过率相对正常的心力衰竭患者：呋塞米40-80mg，布美他尼2-3mg，托拉塞米20-50mg。

● 肾小球滤过率相对正常的肾病综合征患者：呋塞米120mg，布美他尼3mg，托拉塞米50mg。

● 存在慢性肾脏病时，剂量上调程度随肾小球滤过率下降的严重程度而异。中度慢性肾脏病：呋塞米80mg，布美他尼2-3mg，托拉塞米20-50mg；重度慢性肾脏病：呋塞米200mg，布美他尼8-10mg，托拉塞米50-100mg；少尿型急性肾损伤：这些剂量可上调至高达500mg静脉用呋塞米(用30-60分钟完成给药)。

● 存在肾功能不全时，布美他尼的肾外清除会增加。因此，呋塞米和布美他尼剂量的正常比值从40:1降到约20:1，或采用布美他尼最大剂量8-10mg。

给药途径

严重或不稳定性心力衰竭患者初始时可能需要接受静脉给药治疗，因为肠灌注减少联合黏膜水肿可能使药物吸收速率显著减慢，从而使药物递送至肾脏的速率减慢。随着水肿消除和心脏功能得到稳定，可逐渐过渡到使用口服疗法)。

晚期肝硬化患者也会出现药物吸收速率减慢，在这种情况下，过快利尿可能也是一个问题。

对于静脉给予袢利尿剂后疗效不佳的显著低白蛋白血症患者，有人建议通过输注袢利尿剂加低盐白蛋白的溶液来增强利尿作用，该溶液会生成袢利尿剂-白蛋白复合物，其可能会增加袢利尿剂分泌到管腔的速率。然而，这种方法的有效性还没有被证实。

给药间期

全身性水肿患者(例如由心力衰竭、肾病综合征或肾脏疾病引起的)通常需要每日治疗。

在给定剂量下，净钠丢失只发生在达到新的稳态之前的1-2周；在这种情况下，钠的摄入量和排泄量再次相等，这是由于促进钠潴留的反调节因子(如肾素-血管紧张素系统)被激活，平衡了利尿剂的作用。

但是，对于经选择的遵守膳食钠限制的轻度水肿患者，可以根据需要采用间歇性治疗。

连续静脉输注与间断性快速输注治疗相比，前者的生理学基础是，持续给药可维持有效的药物排泄速率，从而持续抑制亨利袢对氯化钠的重吸收。

与此相反，间断性快速输注治疗相关的利尿剂排泄速率开始时较高但随后降低；因此钠排泄可能在前2个小时接近最大水平，但随后逐渐下降，直到下一次给药。

如果采用连续输注，应在开始输注之前先采取间断性快速输注以确定利尿剂对该患者有效，以及迅速达到药物的治疗浓度。