200亿血友病蓝海，国产重组凝血因子VIII即将实现“0”的突破
血友病为一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，其共同的特征是活性凝血活酶生成障碍，凝血时间延长，终身具有轻微创伤后出血倾向，重症患者没有明显外伤也可发生“自发性”出血。血友病通常可以分为甲型、乙型和丙型，其中患病人数最多的甲型血友病患者是由于凝血因子VIII低水平或缺失所致。
中国血友病患者基数大，潜在市场空间广阔
2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，血友病被收录其中。根据世界血友病联合会（WFH）公布数据，血友病发病率为0.005%-0.01%，其中甲型血友病占血友病总患病人数的80%-85%。2019年，中国血友病患者人数达到14万人，按照人口的五年复合增长率持续增长，预计到2030年底，中国血友病患病人数预计将达到14.6万人。
图1 2015-2030E中国血友病患病人数（万人）
数据来源：国家统计局，世界血友病联合会（WFH）
预防治疗的推广将进一步扩大血友病药物治疗市场规模
目前血友病主要采取凝血因子替代疗法，该治疗方法可以分为按需治疗（规律性替代治疗）和预防治疗。按需治疗是指于自发性或非自发性出血及手术前后使用凝血因子的治疗手段；预防治疗是指按照一定频率定期补充凝血因子以预防出血尤其是自发性出血的治疗方案。根据世界血友病联合会（World Federation of Hemophilia, WFH）调查显示，由于全球凝血因子供应紧张以及价格昂贵导致在全世界只有20%的患者能够定期获得治疗，美国有大约70%左右的儿童和成年人坚持预防治疗，中国接受预防性治疗的患者比例仅约2-3%。未来预防性治疗在中国进一步推广将未血友病药物治疗市场规模带来进一步的扩张。
凝血因子使用至今经历了从第一代血源性凝血因子到第二代重组产品和第三代长效重组产品的演变和发展。血源性凝血因子VIII是最早的凝血因子产品，其来源于血浆的提取，由于血浆的资源属性，其生产准入门槛高，但技术壁垒要相对于重组人凝血因子VIII低很多。同时，血源性凝血因子在使用过程中具有一定的感染风险。重组人凝血因子的生产模式更接近化学药物的生产模式，经过工艺的更迭，已经可以完全避免了感染的风险，但其作为外源性物质有小概率会引起免疫系统的排异反应。
目前，我国市场上治疗甲型血友病的药物仍然以血源性凝血因子VIII和重组凝血因子VIII为主。在很多成熟的市场上，血源性凝血因子已经退出市场，完全由重组型产品代替。根据中国食品药品检定研究院公布数据，中国人凝血因子VIII年签发量呈稳步增长，2020年1月-11月批签发共183万支（以200IU/支规格折算）。由于我国血友病患者基数较大，人凝血因子VIII供不应求，预计未来市场规模有望持续快速增长。
图2 2015-2020M11中国人凝血因子
VIII的批签发量（万支）
数据来源：中国银河证券研究院，中国食品药品检定研究院及各所
根据国元证券行业研究报告，以小剂量测算，甲型血友病的年均治疗费为用（2.74元/IU）14.25万元，伴随着上述甲型血友病患病人数的攀升，预计2030年，总患病数治疗市场规模将达到176.22亿元人民币。
图3 2015-2030E中国甲型血友病总患病数
治疗市场规模（亿元）
数据来源：国元证券《血液制品行业深度报告》
国产重组凝血因子VIII即将实现“0”的突破
据药智数据，我国已经获批上市的凝血因子VIII包括血源性人凝血因子VIII和重组人凝血因子VIII。我国国产的凝血因子VIII均为血源性人凝血因子VIII，重组人凝血因子VIII均依靠进口供给，暂无国产重组人凝血因子VIII获批上市。
除上述凝血因子治疗药物外，近十年来，血友病治疗领域开始非凝血因子治疗药物的研发，非凝血因子治疗药物包括艾美赛珠单抗、Anti-TFPI抗体、抗凝血酶抑制剂、Anti-APCserpin等，其中艾美赛珠单抗已在国内获批用于存在凝血因子VIII抑制物的甲型血友病（先天性凝血因子VIII缺乏）成人和儿童患者的常规预防性治疗以防止出血或降低出血发生的频率。
截至2021年1月8日，甲型血友病的国内竞争格局如下：
表1 国内甲型血友病治疗药物竞争格局
数据来源：国家药品审评中心，药物临床试验登记与信息公示平台，药智数据（注：1年以上无进展项目未标注）
目前，我国已批准上市的重组凝血因子VIII包括Bayer的拜科奇®和科跃奇®、Baxter的百因止®、Pfizer的任捷®和Novo Nordisk近期获批的诺易®，均为进口产品。神州细胞工程和正大天晴所研发的重组凝血因子VIII也已经递交上市申请，国产重组凝血因子VIII即将实现“0”的突破。另一方面，纵观国际市场和国内市场关于凝血因子的研发趋势，都逐步转向半衰期更长、患者依从性更高以及应用前景更广阔的第三代长效制剂方向发展。
值得注意的是，目前，由于国内对血液制品行业的严格监管，整个血液制品行业集中度较高，目前在产血制品企业共28家，有药监局批准文号的企业30家，包括上述表格中的绿十字、华兰生物、成都蓉生药业、上海莱士、山东泰邦、上海生物制品研究所、同路生物、上海新兴医药、武汉中原瑞德生物制品、武汉生物制品研究所、山西康宝生物制品、广东双林生物制药、深圳市卫光生物制品、南岳生物制药、四川远大蜀阳药业。其中，上海生物制品研究所、武汉生物制品研究所、成都蓉生药业均已被天坛生物控参股，山东泰邦被泰邦生物控参股，广东双林生物制药被ST生化控参股，同路生物被上海莱士控参股，上海新兴被中国医药控参股，绿十字被GREEN CROSS HOLD控参股，武汉中原瑞德生物制品被CSL BEHRING控参股，深圳市卫光生物制品被卫光生物控参股，四川远大蜀阳药业被远大集团控参股，而南岳生物制药和山西康宝生物制品暂无上市公司控股。部分公司已经通过并购的方式拓展开发重组凝血因子VIII，未来的中国血友病市场将逐步转型成为以重组人凝血因子VIII为主要用药。
医保政策大力支持，血友病市场未来可期
根据2020年医保目录，人凝血因子VIII被纳入医保目录中的甲类药品，重组人凝血因子VIII被纳入医保目录中的乙类药品。艾美赛珠单抗暂未被纳入医保目录，其在中国的售价为270元/mg，目前已上市的规格为30mg/支，单支价格为8100元。
截止2021年1月9日，中国已上市的甲型血友病的治疗药物凝血因子的最新中标价格如下表所示。
表2 已上市甲型血友病的治疗药物中标价格
数据来源：药智数据
综上所述，伴随着血友病预防治疗在中国的进一步推广，血友病蓝海市场空间将进一步扩大，国产重组凝血因子VIII即将实现“0”的突破，国内外研发趋势逐步转向技术含量更高的第三代长效制剂方向发展，血友病国产药物市场未来可期。
参考文献：
1. 《血友病诊断与治疗中国专家共识（2017年版）》
2. 凝血因子专题报告. 超百亿血友病蓝海市场，国产长效重组凝血因子迎良机. 广证恒生. 2018
3. 血液制品行业深度报告. 手握稀缺玫瑰，春暖含苞待放. 国元证券. 2019