最新8.6分肿瘤分型纯生信，换个肿瘤可重复！ / 开普饭

越来越多的证据表明，肿瘤微环境（TME）与癌症的预后和治疗效果密切相关。然而目前尚无可靠的TME评估系统可以准确预测胃癌的预后。在这项研究中，作者基于51个免疫细胞评估了1422个胃癌样本的免疫微环境评分（IMS）。另外，作者还探讨了IMS与胃癌预后、免疫细胞浸润、癌症亚型和潜在免疫逃逸机制之间的关系。结果表明，基质细胞的激活和免疫浸润水平的降低与低IMS相关。Epstein-Barr病毒感染、肿瘤突变负荷、微卫星不稳定性、免疫细胞浸润以及免疫检查点分子（PD-1/PD-L1）的高表达与高IMS有关。此外，高IMS的患者对PD-1/PD-L1抑制剂反应性更好。低IMS的患者有可能在使用罗米地辛治疗后转化为免疫浸润亚型。

发表杂志：NPJ Genom Med.

影响因子：8.617

本文属于评分后将样本分高低评分组进行分析的思路，我们将其归为肿瘤分型分析的一种，类似的分型文章我们也解读过很多

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研究背景

胃癌是世界上第5大最常见的恶性肿瘤，尽管其发病率和死亡率在过去几年有所下降，但胃癌仍然是一个严重的全球健康问题。目前，手术、化疗、放疗和靶向治疗是胃癌的主要治疗方法。近年来，免疫疗法在恶性肿瘤治疗中取得了革命性的进展。肿瘤微环境（TME）是一个复杂的生态系统，由各种类型的细胞和细胞外基质的其他非细胞成分组成，具有明显的异质性。研究表明，对免疫疗法的积极反应通常取决于肿瘤细胞与TME中免疫调节剂之间的动态相互作用。肿瘤细胞通过影响PD-1/PD-L1信号通路和分泌白细胞介素2（IL-2）等抑制因子诱导免疫逃逸，从而抑制浸润免疫细胞的反应和功能。因此，在TME状态下更精确分层方法的开发对于优化免疫治疗意义重大。

流程图

分析解读：

数据收集

①从GEO（GSE84437、GSE34942、GSE15459、GSE57303）、TCGA-STAD和ACRG队列收集胃癌患者的基因表达谱和相应的临床信息。

②GSE28541收集胃癌术后化疗和放疗数据。

③PRJEB25780收集胃癌的PD-L1治疗队列。

④从GSE155452和GSE70120获得罗米地新处理前后胃癌细胞系的转录组数据。

与预后相关的IMS免疫细胞

①分析已发表的研究中总共51个TME细胞特征，使用单样本基因集富集分析(ssGSEA)估计免疫富集评分。

②单变量Cox回归分析免疫富集评分对每个胃癌队列的生存预后。

③计算队列中每个胃癌患者的IMS，并以IMS中位数作为截断值将患者分为高IMS组和低IMS组并进行生存分析。

④对ACRG和TCGA队列中的胃癌样本进行分型。

⑤采用ssGSEA对胃癌样本进行KEGG功能富集分析。

结果：

下图a：荟萃分析和单变量Cox分析确定胃癌中具有预后价值的免疫细胞类型。

下图b：ACRG队列中的IMS，OS的Kaplan-Meier曲线。

下图c：胃癌亚型与IMS之间的关系，中心线代表中值。

下图d：Sankey图显示IMS和胃癌亚型之间的关系。

下图e：GSVA结果显示在高低IMS组中富集的KEGG通路。

IMS在胃癌中的功能分析

①评估高和低IMS组的特定生物过程相关的基因。

②分析高和低IMS组中27个TME细胞的免疫浸润水平。

③分析IMS和DNA损伤修复(DDR)途径之间的联系。

结果：

下图a：高IMS组和低IMS组之间免疫相关通路和基质激活通路的差异，包括EMT、TGF-β、血管生成、效应CD8 T细胞和抗原提呈。

下图b：免疫相关通路和基质激活通路的特征评分与IMS之间的关系。

下图c：高、低IMS患者中27种预后相关免疫细胞类型的差异表达。

下图d：热图显示胃癌样本中8种DDR途径的富集分数。

下图e：8个DDR途径富集分数与IMS之间的相关性分析。

下图f：高IMS组与低IMS组的DDR途径的GSEA分析。

IMS与潜在免疫逃逸机制之间的相关性

①分析高和低IMS组与肿瘤免疫原性之间的关系。

②分析高和低IMS组与免疫调节分子之间的关系。

③IMS与MSI、TMB和免疫检查点分子之间的相关性。

④根据微卫星稳定性状态（MSS、MSI-L和MSI-H）分析IMS与免疫检查点分子（PDCD1、CD274和CTLA4）在不同亚型中表达的相关性。

结果：

下图a：上部：高和低IMS组之间肿瘤突变负荷(TMB)、癌睾丸抗原(CTA)评分、肿瘤内异质性(ITH)评分和同源重组缺陷(HRD)评分的比较；下部：高和低IMS组之间的非整倍体评分、杂合性丢失(LOH)评分、端粒等位基因失衡(TAI)评分和大规模状态转换(LST)评分的比较。

下图b：上部：肿瘤部位的MHC、共刺激物和共抑制剂mRNA表达相对于配对正常组织中的log2倍变化的比较。下部：高和低IMS组的MHC分子、共刺激物和共抑制剂的拷贝数值的log2比率的比较。

下图c：IMS和免疫检查点分子表达与肿瘤免疫原性评分之间的相关性。

下图d：散点图揭示了不同亚型（MSS、MSI-S和MSI-H）中IMS与免疫检查点分子（CD274、PDCD1和CTLA4）表达之间的相关性。

IMS与基因组改变的相关性

①探讨IMS与基因组改变（包括SCNV和突变）之间的关系。

②分析高和低IMS亚型的GISTIC和拷贝数扩增/缺失频率。

③分析不同亚型之间基因组改变（FGA）、基因组扩增（FGG）和基因组缺失（FGL）的差异。

④分析基因突变与IMS之间的关联。

⑤探讨突变基因是否与潜在免疫逃逸机制相关。

⑥探讨突变基因是否影响高IMS和低IMS患者的生存状态。

结果：

下图a：TCGA胃癌队列中高IMS组和低IMS组之间体细胞拷贝数变异(SCNV)的比较。

下图b：在不同AJCC阶段、病理亚型和IMS亚型中，FGA、FGG和FGL值的差异。

下图c：显示胃癌样本中基因突变的热图。

下图d：TCGA胃癌队列中与IMS相关的前20个最常突变基因。

下图e：PIK3CA、ARID1A和KMT2D突变引起免疫检查点分子（CD274、PDCD1和CTLA4）的表达升高。

下图f：PIK3CA、ARID1A、KMT2D和TP53突变与预后。

IMS对胃癌预后及术后辅助治疗反应的预测

①对胃癌样本进行分层以估计IMS与ACRG队列中总生存期的关系。

②评估IMS与TCGA数据库（33种癌症）样本预后的关系。

③通过单变量和多变量Cox回归分析评估IMS能否作为胃癌的独立预后因素。

结果：

下图a：使用单变量Cox回归分析不同亚型中IMS的预后价值。

下图b：单变量Cox回归分析显示IMS是19种癌症的有利预后因素。

下图c：年龄、术后辅助化疗和IMS是胃癌的独立预后因素。

下图d：术后化疗可降低高、低IMS患者的复发风险，延长生存期。

下图e：术后放疗可显著改善高、低IMS患者的预后。

IMS对免疫检查点抑制剂治疗的反应的预测

①探索IMS与免疫疗法之间的关系，使用免疫荧光染色分析高低IMS中的CD8细胞浸润。

②肿瘤免疫功能异常与排除（TIDE）算法评估高低IMS组对PD-1/PD-L1抑制剂反应的预测作用。

②使用PRJEB25780队列（PD-L1抑制剂治疗晚期胃癌）分析IMS是否可以预测免疫治疗反应。

结果：

下图a：免疫荧光染色显示高IMS组CD8 T细胞浸润和PD-L1蛋白表达明显高于低IMS组。

下图b：TIDE算法显示高IMS组对PD-1/PD-L1抑制剂治疗有反应，而低IMS组对免疫检查点抑制剂治疗无反应。

下图c：完全缓解(CR)/部分缓解(PR)组的IMS高于疾病稳定(SD)/疾病进展(PD)组。

下图d：对PD-L1抑制剂免疫疗法有反应的患者比例：CR/PR和SD/PD：高IMS组为83%/17%，低IMS组为39%/61%。

下图e：PRJEB25780队列中免疫治疗反应的IMS。

下图f：IMS、MSI、EBV和CPS对PD-L1抑制剂免疫治疗患者的预测价值。

高和低IMS患者对化疗药物敏感性的预测

①使用CTRP和PRISM数据库预测胃癌的潜在治疗药物。

②通过GEO数据库搜索罗米地辛治疗癌症的数据集并分析。

结果：

下图a：IMS高的患者对化疗敏感的药物。

下图b：IMS低的患者对化疗敏感的药物。

下图c：mel202细胞系中罗米地辛处理后差异表达的共刺激和共抑制分子。

下图d：UM-UC-3细胞系中罗米地辛处理后差异表达的MHC、共刺激和共抑制分子。

下图e：VM-CUB1细胞系中罗米地辛处理后差异表达的MHC、共刺激和共抑制分子。

小结：

在这项研究中，作者通过TME（包括51个TME细胞，并基于6个独立的胃癌队列）确定了27个与胃癌生存相关的TME细胞类型。基于这27种TME细胞类型，作者建立了胃癌免疫微环境评分（IMS）并以中位值将样本分为高低IMS组。随后，作者分析了IMS与基因表达谱、体细胞拷贝数变异（SCNV）、基因突变、免疫治疗和药物敏感性之间的关系。结果证实IMS是一种强大的预后生物标志物，可以预测对免疫检查点抑制剂的反应。

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