心讲座 | 不同P2Y₁₂受体抑制剂在CYP2C19基因缺失患者中的疗效和安全性对比
自1988年首度证实阿司匹林可经COX-1路径抵抗血小板聚集以来，新型抗血小板药物不断问世，临床研究人员见证了双嘧达莫、西洛他唑时代的兴起与衰落，也迎来了如今P2Y12受体抑制剂盛行的新时代。然而，在广泛应用的同时，氯吡格雷“抵抗”问题逐渐暴露出来，引发了临床医师的思考。为克服这一临床问题，研究人员开展了一系列随机对照临床试验，并尝试了加大用药剂量、更换药物等方案解决这一实际问题。
氯吡格雷抵抗带来的临床“困境”
不同于替格瑞洛、普拉格雷这些新型P2Y12受体抑制剂，氯吡格雷是一种前体药物，只有15%可通过肝药酶代谢为活性产物（SR26334）发挥药效，在此过程中，CYP2C19发挥着极大的作用。然而，不同个体CYP2C19的能力因基因型的不同而存在差异1–3，具体可细分为超强代谢型（UM）、强代谢型（EM）、正常代谢型（NM）、中等代谢型（IM）以及不良代谢型（PM），这就引出了目前临床上所面临的一大难题——氯吡格雷抵抗。
早在2010年，美国FDA便发出黑框警告，指出该药在氯吡格雷代谢不良者体内不能有效地转化为发挥药物作用的活性形式，药物疗效显著降低。多方研究人员亦有针对性地对基因多态性会否影响氯吡格雷药代动力学反应的问题进行了探究。既往研究发现1，CYP450基因多态性会影响药物浓度，从而导致患者抗血小板疗效的个体间差异；而在抗血小板治疗中，临床研究人员最为关注的是CYP450“大家族”中的CYP2C19。CYP2C19共有7个常见的功能缺失性（LOF）基因多态性（*2-*8），其中最常见的LOF基因突变为CYP2C19*2和*3（图1）。2009年新英格兰杂志上发表的一项试验4对来自6项独立研究的162名正常受试者的氯吡格雷活性代谢产物测量分析后发现，携带CYP2C19*2或*3的受试者氯吡格雷代谢率显著下降达32%（P＜0.001）。CYP2C19的另一个导致抗血小板反应增强的功能获得性（GOF）基因突变（GOF*17）则会增加大出血风险2–4。
图1. CYP2C19基因型与相应的代谢表型
在对CYP2C19基因型进行探索之时，临床研究人员发现，不同人种携带的LOF基因同样存在差异。接近30%的西方人群携带一种LOF等位基因，绝大多数为CYP2C19*2；而在东亚人群中，这一比例达到了65%左右，且绝大多数为CYP2C19*2或*3。相较于其他人群，亚洲人中CYP2C19 LOF等位基因携带比例更高（图2）3,4。ChinaMAP中国人群数据库中针对CYP2C19基因型展开的分析发现，超过一半的中国人（59.08%）属于中间代谢型（IMs，46.02%）和慢代谢型（PMs，13.06%）。另一纳入既往24项研究、共计36,076例PCI术后患者的荟萃分析指出5，超过50%的亚洲人群携带≥1个CYP2C19 LOF等位基因，这与ChinaMAP分析结果基本一致。
图2. 不同人种的CYP2C19基因型分布
大量临床研究提示，CYP2C19 LOF等位基因与PCI术后不良预后相关。早在2010年发表于JAMA的一项研究6就发现，CYP2C19 LOF等位基因携带者较非携带者的心血管死亡、心梗或卒中的复合终点事件风险更高（HR，1.57；95%CI,1.13~2.16），尤其是支架内血栓事件（HR，2.81；95%CI，1.61~4.37）。北大人民医院2018年发表的一项研究表明7，CYP2C19基因型杂合子携带者（*1/*2，n=46；*1/*3，n=7）、突变纯合子基因组（*2/*2，n=7；*2/*3，n=3;*3/*3，n=0）的ADP诱导-血小板抑制率明显低于非携带者（*1/*1，n=38）（图3）。
图3. 不同基因型的ADP诱导-血小板抑制率
此外，2019年中山医院发表的一篇文章8指出，CYP2C19*2 LOF等位基因与高血小板反应性和高不良心血管事件（心源性死亡和TVR）发生风险相关。北京安贞医院开展的一项试验9同样指出，至少携带1个CYP2C19 LOF等位基因（*2和/或*3）的患者较非携带者的MACE风险显著增加（10.58% vs. 6.07%，OR：1.99，95%CI：1.64-2.42，P＜0.001）。2020年最新发表于Cell Research的中国代谢解析计划10对10,588个个体的营养与药物代谢遗传特点分析后也发现，CYP2C19基因多态性和氯吡格雷抵抗的确在一定程度上会增加临床血栓事件风险。
临床上曾设想，增加氯吡格雷用药剂量或可克服慢代谢型患者氯吡格雷抵抗的问题。来自解放军总医院的一项研究11指出，高剂量氯吡格雷不能克服PCI术后CYP2C19*2携带者和非携带者之间氯吡格雷抗血小板作用的可变性。相比较之下，更换抗血小板药物是更加合适的一种选择，并得到了既往多部指南的推荐，2019版《2019 专家共识声明：经皮冠脉介入治疗中血小板功能基因检测指导P2Y12受体抑制剂治疗》更是明确予以推荐12：在血小板高反应性的冠心病患者中，特别是CYP2C19*2携带者，即使氯吡格雷150 mg维持治疗也不能完全克服氯吡格雷抵抗，而新型P2Y12抑制剂在药效学和药动学方面均优于氯吡格雷，故相较于增加氯吡格雷治疗量，CYP2C19*2或*3携带者直接换药的获益或许更大。
对于患有ACS的CYP2C19*2纯合子携带者而言，替格瑞洛在降低血小板反应性方面与高剂量氯吡格雷同样有效，尤其是在起始用药的前几天13。2020年3月安贞医院最新发表的一项研究14也指出，在匹配后的人群中，与应用氯吡格雷相比，应用替格瑞洛的携带两个CYP2C19 LOF等位基因的患者术后MACE发生率显著降低（HR：0.476；95%CI：0.293-0.774；P=0.003），且在重大出血事件上无显著差异。
随着研究的深入，临床研究人员逐渐开始尝试利用基因型指导PCI术后的抗血小板方案，并已取得了一系列不错的成果。2017年香港大学发表的一项单中心、前瞻性、随机、开放标签研究15指出，相较于常规治疗组（N=67），基因型指导组（N=65）患者24 h和1个月时的HTPR（PRU＞208）发生率明显更低（P＜0.001）。另有研究指出16，与常规治疗组相比，个体化治疗组的PCI术后ACS患者的不良心血管事件（全因死亡、心肌梗死、卒中、TVR）发生率明显下降。对于PCI术后的CAD患者而言，基因型指导的个体化治疗同样可显著降低MACE（全因死亡、心肌梗死、TVR）风险（随访1个月：1.3% vs. 5.6%，P=0.003；随访6个月：3.2% vs. 7.8%，P=0.012；随访12个月：4.2% vs. 9.4%，P=0.010），且不增加GUSTO定义的出血发生率（P＞0.05）17。
除却上述小样本研究，多项大规模、多中心、随机对照研究亦证实了基因型指导的应用价值。PHARMCLO研究与TAILOR PCI研究均指出，以基因型指导ACS患者个体化选择双抗药物不仅可提高临床疗效，还可降低不良事件发生率。Popular Genetics研究则发现18，以CYP2C19基因型指导行急诊PCI的STEMI患者的P2Y12抑制剂降阶治疗有助于降低出血风险。考虑到基因型指导PCI术后抗栓策略的临床意义，目前我国也在尝试开展针对这一方向的临床研究（GUARANTEE Trial，ID：NCT03783351），预计在不久的未来将会给我们带来更多有关中国人群的基因型指导结果。
临床循证证据的日益丰富令氯吡格雷“抵抗”的缘由越发清晰，CYP450基因多态性与氯吡格雷抵抗之间存在着千丝万缕的联系，其中又以CYP2C19最为明显。对于广泛携带CYP2C19 LOF等位基因的东亚人群而言，氯吡格雷“抵抗”很可能是一个非常常见的问题，当前指南较为推荐更换其他P2Y12受体抑制剂予以应对，但这终究属于“亡羊补牢”之计。目前多项研究已证实了基因型指导个体化抗栓治疗方案的可行性，我国自主开展GUARANTEE试验亦在火热开展之中，在不远的将来，基因型指导或将成为临床医师的有力“预测工具”！
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审批编号：CN-69867，有效期：2022-12-7
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