胆囊癌的发病原因和起因

　　胆囊癌病因概要：

　　胆囊癌的病因尚不清楚，临床观察胆囊癌常与胆囊良性疾患同时存在，一般认为，本病的发生可能与多种因素有关：胆石症与慢性胆囊炎、胆汁酸代谢紊乱、胆囊腺肌病和胆囊腺瘤、胆囊息肉、胆囊壁钙化、其他饮食、环境、化学物质等因素的改变亦可成为胆囊癌的致病因素。

　　胆囊癌详细解析：

　　病因病理

　　一、病 因

　　胆囊癌的病因尚不清楚，临床观察胆囊癌常与胆囊良性疾患同时存在，一般认为，本病的发生可能与多种因素有关。

　　1.胆石症与慢性胆囊炎1995年Carriga、Hensen等指出，75%～90%的胆囊癌与胆囊结石同时存在，国内报道二者同时存在率为40%-86%，另有资料证明，因结石而手术切除的胆囊中，可发现1.5%～6.3%有胆囊癌存在;同时发现结石直径越大，发病率越高。Moosa指出“隐性结石”在5～20年后有33%～50%可发生胆囊癌。还有学者认为50岁以上的胆囊结石患者约6%～10%最终可发生胆囊癌，即使已祛除胆石数年之后仍会发生胆囊癌，有胆囊结石者发生胆囊癌的危险性较无胆囊结石者高出6～15倍。以上结果提示，胆囊癌的发病机制可能是结石在胆囊内作为一种异物刺激，久而久之造成胆囊黏膜损伤，引起慢性胆囊黏膜炎症，进而引起黏膜上皮增生，其中有少部分可发生不典型增生，这部分患者中4%～11%可发生胆囊癌。胆石症和胆囊炎切除的标本中，黏膜上皮增生者占29.7%～8%，不典型增生者占13.5%-16.9%，胆囊癌约占3.5%。

　　2.胆汁酸代谢紊乱近年来发现胆汁酸可致大肠癌，但与胆囊癌之间的关系尚待研究。50年前曾有人提出，胆汁酸可转化为甲基蒽醌，对癌肿易患性高者有致癌作用。在胆汁代谢过程中，鹅去氧胆酸的代谢产物石胆酸为致癌物质，胆囊癌病人的石胆酸明显增加，同时也有人认为，胆汁中的胆固醇和胆酸盐，在感染等因素的影响下，可演变为致癌物质甲基蒽醌等，这可能是刺激胆囊黏膜产生癌症的原因之一。

　　3.胆囊腺肌病和胆囊腺瘤胆囊腺肌病在胆囊癌的起因中占有重要地位：近年来已把胆囊腺肌病列为胆囊癌的癌前病变，特别是节段型胆囊腺肌病，其癌变率更高。Ootani等观察到，节段型的癌变率可达6.4%。早在1977年，I~eslie就已报道过胆囊腺瘤演变成胆囊原位癌的病例，研究证实，所有的胆囊原位癌和19%的浸润癌组织内有腺瘤成分，提示了二者之间的关系;资料表明，约有10%-30%的胆囊腺瘤可以演变成癌，特别多见于直径大于12mm的腺瘤。

　　4.胆囊息肉有报道90%～98%的胆囊癌常见息肉混在其癌灶中，说明胆囊息肉与胆囊癌可能有一定关系。胆囊息肉除具有梗阻与刺激机制外，息肉自身恶变也是引起胆囊癌的病因，息肉的大小与癌变之间有很好的相关性，直径大于1.2cm的息肉癌变率明显高于直径小于1.2cm的息肉。另一种情况是新形成的息肉与短期内生长加速的息肉，无论其大小或多少，随年龄的增加其恶性程度也越来越高，若发生于55岁以上的人可以认为这是胆囊癌的癌前病变，应引起高度警惕。

　　5.胆囊壁钙化胆囊壁钙化(瓷样胆囊)患者发生胆囊癌的危险陛增高，有报道，瓷样胆囊者发生胆囊癌的比例可占到12.5%一61%。

　　6.其他饮食、环境、化学物质等因素的改变亦可成为胆囊癌的致病因素。实验研究表明，田鼠饲以二甲基亚硝胺会发生胆囊癌;而橡胶厂工人接触此物者胆囊癌发生率亦高，说明二甲基亚硝胺与胆囊癌的发生不无关系。另外，亚硝酸盐的致癌性早已成为共识。环境因素如寒冷、酷热等也是胆囊癌的诱因。

　　二、病 理

　　胆囊癌的发生部位以胆囊颈部和胆囊体部多见。胆囊癌早期，胆囊外观多正常，可肿大或缩小，胆囊壁可明显增厚或厚薄不均、高低不平。胆囊癌的中晚期，呈孤立坚硬的肿块或体积甚大、充满结石或感染胆汁的肿块。由于胆囊腔内体积相对较小，当癌肿发展到一定程度后便较难辨别癌肿的原发部位。大体可分为隆起型和浸润型。隆起型约占81%以上，胆囊壁局限性增厚呈乳头状、绒毛状、菜花状向腔内突出;浸润型较少，胆囊缩小、变硬，外表虽光滑但浆膜失去光泽。组织学上胆囊癌分为硬癌、腺癌、鳞癌、黏液癌、未分化癌、色素癌。75%～90%为分化良好的腺癌，10%为未分化癌，5%为鳞形上皮细胞癌，恶性程度高，具有生长快和转移早的特点。

　　大体病理形态分为4型：①肿块型，癌肿呈肿块状向胆囊腔内生长，此型的预后相对较好。②浸润型最常见，癌肿在胆囊壁内呈浸润性生长，胆囊壁广泛增厚变硬，胆囊因癌性收缩而萎缩，预后差。③胶质型组织内含大量黏液而呈胶胨样改变。④混合型。在组织学上，胆囊癌可分为以下几型：

　　1.腺癌 超过85%的胆囊癌是腺癌，可分为硬化性腺癌、乳头状腺癌、管状腺癌和黏液腺癌，其中又以硬化性腺癌多见。

　　(1)硬化型胆囊腺癌：约占60%。早期易误诊为慢性胆囊炎，多见于60~80岁的女性病人，大多合并有胆囊结石。

　　(2)乳头状胆囊腺癌：约占20%。分化较好，转移较迟。

　　(3)黏液性腺癌：约占10%。肿瘤松软呈胶胨状。

　　(4)管状腺癌：约占10%。最近有人报道，大部分胆囊癌病人为非整倍体癌，小部分为整倍体癌。非整倍体癌大都是分化差腺癌，易穿透肌层，预后较差。

　　2.未分化癌 分为间变型、多形性、梭形和肉瘤样四型。从形态学角度又可分为巨细胞型和梭形细胞型，其恶性程度高，预后差，约占10%。

　　3.腺鳞癌 少见，腺癌组织中含有较大量鳞状细胞。

　　4.鳞癌 鳞癌占2%~3。鳞状上皮癌多为浸润型，常侵犯整个胆囊壁，为实体癌。

　　5.神经内分泌癌 特点是超微结构下可见致密轴心的分泌颗粒。高度恶性，早期即发生转移，发现后短期内即可导致患者死亡。

　　其他罕见类型包括类癌、肉瘤、癌肉瘤、恶性组织细胞瘤、黑色素瘤、恶性淋巴瘤、透明细胞癌等。

　　胆囊癌分期：

　　1.Nevin分期

　　Ⅰ期：癌组织仅限于胆囊黏膜。

　　Ⅱ期：癌组织侵犯胆囊黏膜和肌层。

　　Ⅲ期：癌组织侵犯胆囊壁全层。

　　Ⅳ期：癌组织侵犯胆囊壁全层，并伴有淋巴结转移者。

　　Ⅵ期：癌组织直接侵犯肝脏或伴有肝脏转移，或者有其他器官转移者。

　　2.TNM分期

　　T：原发肿瘤

　　Tx:原发肿瘤情况无法评估。

　　Tis：原位癌。

　　T1：肿瘤侵及黏膜或黏膜肌层。

　　T2：肿瘤侵及肌层周围结缔组织，但未突破浆膜或侵犯肝脏。

　　T3：肿瘤突破浆膜层(腹膜脏层);或直接侵犯一个邻近脏器(浸润肝脏深度<2cm)。

　　T4：肿瘤浸润肝脏深度>2cm和(或)侵及2个以上邻近脏器。

　　N:区域淋巴结

　　Nx:区域淋巴结情况无法评估。

　　NO:无区域淋巴结转移。

　　N1：胆囊管、胆总管周围和(或)肝门部淋巴结已有转移。

　　N2:胰头旁、十二指肠旁、门静脉周围、腹腔动脉和(或)肠系膜上动脉周围有淋巴结转移。

　　M:远处转移

　　Mx:远处转移情况无法评估。

　　MO:无远处转移。

　　M1：已有远处转移。