首个国产PD-L1单抗申请上市！序贯放化疗同样获益
目前不可手术的III期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗是同步放化疗，未进展的患者可继续接受12个月度伐利尤单抗巩固治疗。然而临床实践中，很多患者尤其是中国患者，因为无法耐受同步放化疗而选择序贯放化疗，那么序贯放化疗后继续免疫巩固治疗能否获益呢？吴一龙教授在ESMO 2021大会上报告的GEMSTONE-301研究就解答了上述问题。研究结果显示国产PD-L1单抗舒格利单抗24个月的巩固治疗相比安慰剂可显著延长无驱动基因异常NSCLC无进展生存期，而总生存期也有获益趋势，无论是接受同步放化疗还是序贯放化疗的患者均有明显获益。舒格利单抗已在中国递交上市申请并获受理。
舒格利单抗为我国基石药业开发的PD-L1单抗，其治疗不可手术III期NSCLC的III期安慰剂对照临床研究GEMSTONE-301对标度伐利尤单抗的PACIFIC研究，在研究设计上又显示出中国特色，更贴近中国实际。
对比PACIFIC研究，GEMSTONE-301研究的患者全部来自中国，且允许先前接受序贯放化疗的患者入组，据统计全球30%-55%的III期患者是接受序贯放化疗，允许序贯放化疗患者入组更接近真实世界。GEMSTONE-301研究排除了EGFR/ALK/ROS1阳性患者，因为这些患者很可能不能从免疫治疗获益。GEMSTONE-301研究纳入的IIIA期患者比例更低（29%），鳞癌患者比例更高（69%），意味着纳入了更多预后不良的患者。
此外GEMSTONE-301研究中舒格利单抗的治疗时间更长，最长达2年。
图一 GEMSTONE-301研究设计
图二 GEMSTONE-301和PACIFIC 的研究设计对比
GEMSTONE-301研究纳入368例患者，随机2：1分组，分别接受舒格利单抗（255例）或安慰剂（126例）。两组基线特征相似。
图三入组患者基线特征
中位随访14个月，经独立评估，在总体患者中，舒格利单抗组的中位无进展生存期（PFS）为9个月，而安慰剂组为5.8个月，舒格利单抗组疾病进展或死亡风险相比安慰剂组降低了36%（HR 0.64）。舒格利单抗的PFS获益比PACIFIC研究中度伐利尤单抗（HR 0.55）要低，这是符合预期的，因为GEMSTONE-301研究有更多预后不良的患者。
图四 GEMSTONE-301研究的PFS曲线，蓝色为舒格利单抗组，红色为安慰剂组
图五 PACIFIC研究PFS曲线，蓝色为度伐利尤单抗，红色为安慰剂。
亚组分析显示，以分层因素事先确定的各亚组均有PFS获益，分层因素包括身体机能（PS评分0或1）、序贯或同步放化疗、放疗剂量（≥60Gy或<60Gy）。
图六 亚组分析，红框为分层因素确定的亚组
在序贯放化疗亚组中，舒格利单抗组的中位PFS为8.1个月，安慰剂组为4.1，HR 0.59.
在同步放化疗亚组中，舒格利单抗组的中位PFS为10.5个月，安慰剂组为6.4个月，HR 0.66。
图七 序贯放化疗（左）和同步放化疗（右）的PFS曲线
总生存期（OS）数据尚未成熟，2年生存率，舒格利单抗组为78%，安慰剂组为50.7%，舒格利单抗组有获益趋势。
图八 总生存期曲线
安全性方面，舒格利单抗组治疗相关的不良反应比安慰剂组有增加，其中3-5级的不良反应，包括免疫相关的不良反应发生率都有增加。不良反应致死，舒格利单抗组为3.9%，安慰剂组为2.4%。
图九 安全性汇总
免疫相关不良反应，舒格利单抗主要是甲状腺功能减退（19.2%）、肺炎（16.1%）、甲状腺功能亢进（15.7%）。
图十 不同不良反应发生率，蓝色为舒格利单抗组，红色为安慰剂组
GEMSTONE-301研究证实序贯放化疗后继续PD-L1单抗巩固治疗同样有明显的PFS获益。据悉9月2日，中国国家药品监督管理局(NMPA)已受理舒格利单抗用于同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的不可切除的III期非小细胞肺癌(NSCLC)患者巩固治疗的新药上市申请(NDA)。去年11月，NMPA已受理舒格利单抗用于联合化疗一线治疗IV期鳞状和非鳞状NSCLC患者的新药上市申请。随着国产PD-L1单抗上市，中国的NSCLC患者，尤其是不可手术的III期患者将有更多的免疫治疗药物选择。