益生菌可以作为预防病毒感染的保护剂吗？

冬天到了，天气渐寒，讨厌的流感，又将如约而至，大家又开始进入到预防流感的警戒状态。一旦中招，不仅影响正常的生活、工作和学习，还会带来一系列的健康威胁，重则可能危及生命。同时，新冠病毒正在全球肆虐，虽然我国已经成功遏制住了病毒的传播，但是疫情防控仍不容小觑。另外，我们在生活中还会经常遭遇其它各种病毒的威胁，比如轮状病毒、诺如病毒、肝炎病毒、单纯疱疹病毒等等。因此，预防病毒感染，无时无刻都不能忽视。

对抗病毒感染的策略是开发一种合适的疫苗或有效的抗病毒药物来治疗受感染的病人。大多数疫苗的作用机制是促进Th1细胞产生不同的细胞因子，比如干扰素IFN-γ、白细胞介素IL-2和IL-12。然后，这些细胞因子刺激杀伤性T细胞的成熟，并增强自然杀伤细胞的细胞毒性，以识别和破坏病毒感染的细胞。疫苗也可以诱导产生免疫球蛋白A来保护机体。抗病毒药物的作用机制主要是增强免疫系统，抑制病毒附着于靶细胞，或阻止病毒复制。

病毒也具有极强的变异性，这往往导致疫苗失效或者对抗病毒药物产生耐药性。抵御病毒感染还是重在预防。其实，无论是预防还是治疗，都需要有一个强大的免疫系统。一些天然物质可以增强免疫系统，帮助抑制病毒感染。益生菌是摄入足够数量，能够为宿主提供健康益处的活性微生物。许多研究表明，某些益生菌菌株具有抗病毒、抗菌和抗炎症的潜力，或可作为预防病毒感染的一种保护剂。

益生菌如何帮助预防病毒感染呢？

病毒是一种非细胞的生命形态，它们没有自己的代谢系统和酶系统，不能独立自我繁殖，必须进入宿主细胞，利用细胞中的物质和能量来完成生命活动。所以，预防和对抗病毒感染，我们可以从三个角度来考虑：第一，阻止病毒与宿主细胞受体结合而进入宿主细胞，直接降低感染的可能性；第二，调节身体免疫反应，降低病毒感染机会以及在病毒感染后尽快将病毒清除出去；第三，抑制促炎细胞因子的活性而发挥抗炎症的作用，降低病毒感染的严重程度。

某些益生菌及其衍生物（比如多糖、蛋白质、多肽）可以通过调节免疫反应和破坏病毒黏附来抑制病毒活性；它们还可以通过抑制促炎细胞因子（比如IL-1β、TNF-α和IL-6）的活性和促进抗炎细胞因子的产生而发挥抗炎症的作用。

1、益生菌的免疫调节作用

人体近80%的免疫细胞位于肠道，肠道是身体抵抗外来入侵者的重要战场。我们的肠道中生活着数以万亿计的微生物，它们参与调节免疫反应，在健康和疾病中发挥着十分重要的作用。肠道菌群在调节身体抗病毒免疫反应中具有重要作用，不仅仅是在肠道，健康的肠道菌群可以促进肺部细胞的干扰素信号以抵御呼吸道病原体的感染，而不健康的肠道菌群可能增加病毒感染的易感性以及感染后的严重程度。

肠道有益微生物在与入侵者的对抗中发挥着重要作用，补充益生菌无疑可以给这个战场增强兵力。不同的益生菌在支持和调节先天性免疫系统和适应性免疫系统方面表现出不同的能力，益生菌的有益活性可以通过细菌本身的直接作用，也可以通过细菌代谢产物的间接作用：

• 益生菌可以产生细菌素、乳酸和过氧化氢等具有抗菌物质，直接对抗病原体；

• 益生菌本身含有免疫刺激成分，包括脂磷壁酸、肽聚糖和核酸；益生菌代谢产生的很多生物活性分子也可以促进淋巴细胞和免疫球蛋白分子的产生。

• 巨噬细胞是先天免疫系统的重要细胞组成部分，通常在病毒感染部位被迅速召集和/或激活，益生菌可以通过诱导巨噬细胞建立抗感染状态，从而降低感染风险；

• 益生菌可以通过肠道引起全身免疫反应，或通过增加自然杀伤细胞和巨噬细胞的活性来增强细胞免疫，从而促进其抗感染作用；

• 益生菌可以通过上皮细胞和潜在的抗原呈递细胞来调节细胞因子的表达模式，进而调节和激活免疫反应。免疫反应一旦激活，CD8+ T淋巴细胞会分化为细胞毒性的T淋巴细胞，可以直接杀死入侵者；CD4+ T淋巴细胞会分化为Th1和Th2细胞，这是辅助性T细胞，这种细胞可以指挥和控制免疫反应。Th1细胞激活吞噬细胞，促进消灭病原体；而Th2细胞会诱导B细胞增殖，并分化为产生抗体的浆细胞，合成和分泌抗体，对相应的抗原产生免疫反应。益生菌还可以通过增加特异性抗体的产生，增强宿主对感染的保护作用。

2、益生菌的抗炎活性

病毒感染与细胞因子的过度表达有关。例如，现在肆虐全球的新冠肺炎与效应T细胞的过度激活和炎症细胞因子（尤其是IL-6）的过度合成有关，这也被称为“细胞因子风暴”，在接受抗体免疫疗法的患者中，这被认为是一种危及生命的并发症。除此之外，还会形成其它细胞因子，比如IL-1、TNF-α、IFN-γ等等。所有这些都参与导致血管通透性增加、血浆渗漏和血管内凝血等病理事件。这种细胞因子风暴被认为与新冠病毒诱导的肺炎症状之间存在关系。在有免疫障碍和服用细胞因子阻滞剂的患者中，没有发现新冠病毒导致的肺炎增加的报道。

因此，对抗炎症也是对抗病毒感染的重要部分。益生菌就具有抗炎症的潜力，可以抑制促炎细胞因子的活性和促进抗炎细胞因子的产生而发挥抗炎症的作用。

比如，某些特定益生菌及其代谢产生的多肽具有抗炎症和抗氧化的特性，它们通过抑制NF-κB信号通路，降低肺组织中促炎细胞因子IL-lβ、IL-4、IL-6和TNF-α的表达。此外，多肽作为抗氧化剂，可以通过刺激肺部总超氧化物歧化酶活性，降低活性氧自由基的水平。

3、益生菌的抗病毒活性

病毒性疾病的数量显著增长，特别是新出现的病毒，比如登革热、埃博拉病毒、寨卡病毒、新冠病毒等等，对全世界的公共卫生造成了严重破坏。此外，目前还没有开发出足够的药物来阻止对抗病毒药物耐药性的发生。

益生菌一方面可以直接“诱捕”病毒，通过与病毒结合抑制病毒活性和病毒进入宿主细胞，降低感染的可能性；另一方面它可以调节身体的先天性和适应性免疫反应，促进病毒的清除。

流感病毒

流感病毒会在人类中定期产生季节性爆发，可通过抗病毒治疗和疫苗加以遏制。然而，这些治疗往往对免疫功能抑制的人或老年人的效果有限。此外，病毒的高度变异性也阻碍了活性疫苗和抗病毒药物的功效。在这些情况下，益生菌可能有助于对抗流感病毒。

以下我们列举几项相关的研究报道：

• 某些益生菌菌株可以通过与流感病毒直接接触和相互作用来减弱病毒的作用。

• 某些益生菌的代谢产物也具有抗病毒潜力，某些产胞外多糖的益生菌发酵牛奶，比如乳酸乳球菌乳脂亚种，可以显著降低病毒感染小鼠的肺部病毒滴度。

• 某些益生菌，比如嗜酸乳杆菌，可以通过促进某些抗病毒细胞因子和趋化因子的产生来改善肺部自然杀伤细胞的活性，从而可能保护免受流感病毒感染。

• 鼠李糖乳杆菌可通过刺激体液和细胞免疫反应提高小鼠存活率，并提高宿主对流感病毒感染的抵抗力。

• 此外，益生菌植物乳杆菌和肠系膜明串珠菌可以显著控制小鼠肺部人季节性流感病毒和禽流感病毒的复制。

• 加氏乳杆菌可以显著抑制呼吸道合胞体病毒的活性，这是儿童肺炎和细支气管炎的主要病原体。一项细胞蛋白质组学研究显示SNF2相关的CBP激活蛋白是加氏乳杆菌对抗呼吸道合胞体病毒活性中的一个生物活性分子。

• 酿酒酵母的β-葡聚糖通过增加IFN-γ和一氧化氮的产生对猪流感病毒具有抑制作用。

轮状病毒

轮状病毒是婴幼儿腹泻病的主要原因。一些研究表明，某些益生菌（比如干酪乳杆菌、嗜酸乳杆菌、长双歧杆菌）具有对抗轮状病毒的活性。干酪乳杆菌和双歧杆菌对抗轮状病毒感染的活性是通过对NSP4蛋白的重构和Ca2+的释放来实现的，NSP4蛋白是一个与病毒毒力相关的蛋白质。因此，它们可以通过减少对细胞的破坏，降低轮状病毒感染的影响。

单纯疱疹病毒

单纯疱疹病毒是导致疱疹感染的主要原因，它可以在身体的许多部位发生，但最常见的是生殖器（HSV-2）或口腔（HSV-1）。某些益生菌菌株具有对抗HSV-1和HSV-2的活性。

比如，最近的一项研究表明，乳酸乳球菌乳亚种产生的细菌素对HSV-1有明显的抑制活性，可作为新的抗病毒药物。此外，鼠李糖乳杆菌可以提高巨噬细胞清除HSV-1的活性。

短乳杆菌对HSV-2的抑制作用，与其表面的一种耐热的、非蛋白质的、分子量大于10 kDa的细菌成分有关。卷曲乳杆菌似乎能够捕捉HSV-2病毒颗粒，也能够在细胞表面形成微菌落阻断HSV-2受体，避免感染早期病毒进入细胞。

肠病毒

肠病毒是许多感染的来源，一般来说，是比较温和的。然而，肠病毒感染中枢神经系统可导致严重的健康问题。因为大多数肠病毒在胃肠道中繁殖，所以益生菌可能对它们有抑制作用。大量研究表明，某些益生菌可以作为抗病毒药物，对抗特定的肠病毒。

肠病毒71（EV71）、柯萨奇病毒CA6和CA16都是常见的肠病毒，单看这些名字很多人可能不熟悉，它其实就是手足口病的主要病原体。罗伊氏乳杆菌对EV71具有显著的抑制活性，其抗病毒效果是通过病毒颗粒和细菌之间的物理相互作用，从而阻止病毒进入宿主细胞来实现的。植物乳杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌和嗜热链球菌等及其衍生物对柯萨奇病毒具有抑制活性。

其它病毒

食源性病毒，比如诺如病毒和甲型肝炎病毒，也是主要的公共卫生问题，需要开发新的有效方法来阻止食源性病毒感染。猫杯状病毒是一种类似于人类诺如病毒的病毒，乳酸乳球菌乳亚种的使用可以减少病毒的滴度。罗伊氏乳杆菌可以通过细菌与病毒的直接相互作用，抑制猫杯状病毒进入宿主细胞，从而显示出抗病毒活性。

动物试验或人体试验证明的具有抗病毒活性的部分益生菌：

益生菌可以对抗新冠病毒吗？

• 冠状病毒

病毒感染可以威胁到人的生命。急性呼吸道感染通常与病毒、真菌和细菌有关，可能导致成人、儿童和免疫功能低下者的发病和死亡。副粘病毒科、正粘病毒科、腺病毒科、小RNA病毒科和冠状病毒科的病毒都可以引起呼吸道感染。

冠状病毒科的病毒有一个包膜和单链RNA，冠状病毒（CoVs）有最大的RNA基因组（30 kB），可以感染人和动物，可以感染老年人、慢性病患者以及儿童的下呼吸道。冠状病毒感染还会导致胃肠道、呼吸系统、肝脏和中枢神经系统的紊乱。

冠状病毒是2003年我国发生重症急性呼吸综合征（SARS）和2012年沙特阿拉伯发生的中东呼吸综合征（MERS）爆发的主要原因。

如今肆虐全球的新型冠状病毒，从名字我们就知道，这也是一种冠状病毒，可以导致肺炎。世界卫生组织于2020年2月11日将这一新型冠状病毒称为“严重急性呼吸综合征冠状病毒2”（SARS-CoV-2）。世界卫生组织将SARS-CoV-2感染导致的疾病命名为“2019冠状病毒病”（COVID-19）。截至目前，全球已累计超过5500万COVID-19确诊病例，导致超过130万人死亡。

目前还没有针对COVID-19的有效药物或疫苗。然而，任何预防和对抗COVID-19的方法都必须涉及免疫系统，注意卫生和强化免疫系统是可能的预防策略。因此，由于目前可用的抗病毒药物对SARS-CoV-2无效，因此迫切需要研究发现适当的物质来增强免疫系统和抑制SARS-CoV-2活性。

• COVID19的发病机理

毕竟是一种新型病毒，想要找到合适的预防方法，我们需要首先了解COVID-19的发病机理。其实，COVID-19发病机制尚不完全清楚，与SARS-CoV和MERS-CoV感染的作用方式进行比较，可能有助于理解SARS-CoV-2的感染。

冠状病毒的组装和感染需要四种结构蛋白：（1）负责病毒-宿主结合的“刺突糖蛋白”（S）；（2）负责保持病毒的完整形态并与核衣壳蛋白相连的“膜蛋白”（M）；（3）负责病毒释放和发病机制的“包膜蛋白”（E）；（4）与病毒RNA基因组结合的“核衣壳蛋白”（N），它对病毒复制也很重要。

冠状病毒必须到达细胞质才能复制，因此它们必须与细胞受体相互作用。来自SARS-CoV-2的S糖蛋白与肺细胞细胞膜上的ACE2受体相互作用，受体-病毒结合后，病毒通过蛋白水解酶分解S糖蛋白后与细胞膜融合，从而导致病毒基因组进入细胞质。II型跨膜丝氨酸蛋白酶是ACE2相关蛋白，可促进病毒融合。此后，病毒各种结构蛋白mRNA的转录合成、病毒基因组RNA的复制发生。

新形成的S、E和M蛋白整合到内质网，N蛋白和基因组RNA结合形成核衣壳，它们将在宿主细胞内质网处装配生成新的冠状病毒颗粒，之后通过高尔基体分泌到细胞外，完成其生命周期，并开始感染新的细胞。

SARS-CoV-2感染者的症状是干咳、发烧、呼吸困难、头痛和肺炎，会导致呼吸衰竭甚至死亡。SARS-CoV-2的潜伏期为2-14天，可通过受污染的手以及飞沫在人与人之间传播，从而迅速暴发疫情。由于病毒具有变异性，可以很快改变其基因结构，依靠疫苗或抗病毒药物是远远不够的。

• 益生菌值得尝试

益生菌针对诸如流感病毒、轮状病毒、单纯疱疹病毒等各种病毒的抑制作用具有报道。特定益生菌可以通过直接与病毒相互作用来阻断病毒进入宿主细胞，从而降低感染；此外，益生菌及其衍生物也可以通过调节机体免疫反应来促进病毒的清除，包括增加巨噬细胞的产生、增强其吞噬能力、促进淋巴细胞分化、促进免疫球蛋白及抗病毒细胞因子的产生。由于病毒感染过程的相似性，我们相信益生菌对SARS CoV-2也具有类似的抑制作用。

一些COVID-19患者是在细胞因子风暴引起的大规模炎症反应后死亡的，涉及IL-6、IL-1、TNF-α和IFN-γ等。一种保护患者免受细胞因子风暴影响的初步解决方案是阻断IL-6的功能或服药抑制炎症。某些益生菌可以抑制促炎细胞因子的活性，使用益生菌及其代谢物作为COVID-19患者促炎细胞因子表达的抑制剂可能是一种可行的策略。

SARS CoV-2的复制也依赖于特定pH值，很多益生菌可以产生酸性的次生代谢物，并且不会被降解，所以摄入益生菌可能会改变特定区域的pH值，使其偏酸性，而这不是冠状病毒所喜欢的，从而可能干扰病毒的致病活性。

所以，在对抗SARS CoV-2方面，益生菌值得一试。日前，加拿大舍布鲁克大学正启动一项益生菌治疗COVID-19的临床试验（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04621071），被试正在招募中，期待最后的结果，也期待早日战胜病毒。

总结

益生菌及其衍生物可以通过调节免疫反应以及阻断病毒进入宿主细胞来抑制病毒活性，降低病毒感染；此外，益生菌可以通过抑制促炎细胞因子的活性而发挥抗炎症作用，减少病毒感染的严重程度。基于所有益生菌抗病毒活性的研究，益生菌可能可以作为一种预防和对抗病毒感染的保护剂。又到流感季，适当补充一些益生菌和吃一些益生菌发酵食品对于预防感染是有一定帮助的。