慢性乙型肝炎的“治愈时代”| 专家笔谈
乙肝“治愈”不是梦
2010年，家住上海的詹女士在急性阑尾炎手术的术前检查中而意外发现自己感染了乙型肝炎病毒（HBV）。乙肝“两对半”结果显示为“小三阳”，身体也尚未出现明显异常，因而詹女士便没有进行治疗，仅偶尔随访。
进一步追问病史，我们发现詹女士的丈夫其实也是个慢性乙型肝炎患者。詹女士的丈夫早在1994年经检查发现乙肝“小三阳”后定期随访。2012年查HBV DNA 2.68×104 IU/ml，肝功能正常，行肝穿病理诊断为“CH G2S1”，表明出现了中度炎症，轻度肝纤维化。不敢马虎，詹女士的丈夫随即开始口服恩替卡韦进行抗病毒治疗并定期随访。就这么口服恩替卡韦4年，詹女士的丈夫见HBV DNA检测不到便停止了抗病毒治疗。然而2018年检查后，詹女士的丈夫发现自己的HBV DNA复阳，定量为9.73×102 IU/ml，乙肝表面抗原定量360.8 IU/ml，血常规及生化检查未见明显异常，于是便在我院肝病专家张继明教授的指导下开始了干扰素治疗。
2020年，詹女士随访时同样发现自己的HBV DNA达到了1.13×103 IU/ml，HBsAg 157.1 IU/ml，小三阳。担忧之下，詹女士同样找到了张继明教授，开始接受干扰素治疗。
夫妻俩在治疗过程中互相鼓励，坚持不懈，非常幸运的是，詹女士和她的丈夫在使用干扰素48周后HBsAg都转阴了，即达到了“临床治愈”的标准，这也意味着他们在乙肝治疗的征程中夺取到了阶段性胜利。夫妻俩非常开心，但张教授叮嘱道：后期还是需要定期监测，少部分患者还有可能再出现复阳的情况。
乙肝为何难以断“根”
说到乙肝，我们不妨来谈一谈HBV这个“罪魁祸首”，一种对肝“情有独钟”的病毒。1965年，科学家在澳大利亚土著人的血清中首次发现澳大利亚抗原（AusAg），正是现在的乙肝表面抗原（HBsAg），是对乙肝的初识。1970年，科学家Dane和他的同事在血清里发现了乙肝病毒颗粒，所以完整的乙肝病毒颗粒又被称作Dane（音同“瞪”）颗粒。它十分之小，直径仅为42纳米（换算一下就是0.0000042厘米，想象得出来有多小嘛～），我们一般可以通过电镜放大几万至几十万倍才能观察到它的存在。
注：此图显示HBV在电镜下的三种形态。大球形颗粒即Dane颗粒；小型球颗粒，直径约22纳米，是HBV感染后血液中最多见的一种；管形颗粒，直径约为22纳米，长度在50-70纳米之间，由几个小球形颗粒聚合在一起而成。后两者均不是完整的乙肝病毒颗粒，而是乙肝病毒在感染肝细胞时合成过剩的囊膜。
该如何来形容乙肝病毒才更贴切？
第一个词是“专情”——乙肝病毒“专情”于肝脏，是它的一个特性。人体一旦感染乙肝病毒后，乙肝病毒便高度选择性地感染肝细胞，并寄存在肝细胞的细胞核内，其他的五脏六腑，它一概不理，可谓“专情”；
第二个词是“缜密”——一个完整的乙肝病毒的构造是非常缜密的。最核心是它的核酸和复制所需要的酶，相当于是病毒的“核心加工厂”；外面则包裹着乙肝核心抗原（HBcAg），它就像密不透风的一座城堡（二十面体核衣壳）；在“城堡”外方还有一圈“围墙”，也像是病毒的“外衣”，这件“外衣”由三种不同大小的材料（小、中、大表面蛋白）织成，其中最多的是大名鼎鼎的乙肝表面抗原（HBsAg），也是乙肝五项（乙肝“两对半”）检查中的第一项。临床上我们也是通过检测乙肝表面抗原来确诊乙肝病毒的感染，只要检测到HBsAg即可确诊为乙肝。
注：此图为HBV结构示意图
第三个词是“狡诈”——乙肝病毒的狡诈之处在于，当病毒感染肝细胞后，他能将自己的“加工厂”搬到肝细胞的细胞核内，也即打入对方最机密的内部，形成共价闭合环状DNA（cccDNA），致使人体免疫无法进入将其清除，所以导致无法“断根”。更甚的是，他能将自己的基因和人肝细胞的基因整合，成为“双面间谍”，致使人体本身亦不能分清它究竟是敌是友。乙肝病毒可谓是最高级的“伪装者”。
第四个词是“共存智慧”——乙肝病毒并不像新冠一样那么猛烈，他始终采取的是与人体“共存”的策略，其方法是产生大量的HBsAg和e抗原（HBeAg），就像是“麻醉剂”，使人体免疫系统麻痹，不能清除乙肝病毒，这样一来，有些乙肝病毒感染者可能终其一生都与病毒和平共处，并不发病，和常人无异；多数乙肝患者随着年龄增大，自身的免疫系统对乙肝病毒所产生的HBsAg和HBeAg这些“麻醉剂”不再敏感，或乙肝病毒产生的HBsAg和HBeAg这些“麻醉剂”数量减少，导致人体的免疫系统不再沉默，开始杀伤含有乙肝病毒的肝细胞，在清除乙肝病毒的同时，也造成轻重不一的炎症、纤维化，甚至肝硬化，就像俗语常说的那样，“杀敌一千，自损八百”。更为可怕的是，人体自身在杀伤肝细胞、清除病毒时，患者常无任何症状，如果不定期化验肝功能，根本发现不了肝炎活动，长此以往，就会发展至肝硬化、甚至肝癌。虽然人体自身可以清除病毒，但由于存在免疫缺陷，患者对病毒的清除通常是不彻底的，导致病毒与人体长期共存。
当我们谈及乙肝“治愈”
前面说到乙肝难以断“根”，大家会问何以谈“治愈”？当谈论乙肝治愈，我们必须了解什么情况才能称为乙肝治愈。
首先我们要介绍两个概念，即慢性乙型肝炎的两种治愈类型——完全治愈（又称病毒学治愈）和临床治愈（又称功能性治愈或免疫学治愈）。
TIPs
完全治愈：血清HBsAg检测不到，肝内和血清HBV DNA清除（包括肝内cccDNA和整合HBV DNA），血清HBcAb持续阳性，伴或不伴HBsAb出现。然而由于cccDNA持续稳定存在，且目前缺乏针对cccDNA的特异性的药物，因此完全治愈难以实现。此外，由于缺少非常敏感的检测cccDNA的方法，实际上也无法判断患者是否实现了完全治愈。
临床治愈：完成有限疗程治疗后，血清HBsAg和HBV DNA持续检测不到，伴或不伴HBsAb出现，HBeAg阴转，但肝细胞内残留cccDNA可持续存在，肝脏炎症缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。
临床治愈标志着慢性乙型肝炎的持久免疫学控制，是目前国内外指南推荐的理想的疗效指标，而且是可及的目标。
目前抗乙肝病毒药物有两大类，即口服的核苷（酸）类似物（NA）和注射使用的长效干扰素。
现在常用的一线口服药物有恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）、富马酸丙酚替诺福韦片（TAF）和最近刚刚上市的艾米替诺福韦（TMF）等。此外还有部分地区仍在使用二线口服药物，如阿德福韦酯（ADV）、替比夫定(LdT)、拉米夫定（LAM）等。NA的作用机制是阻止病毒骨架（核酸）的延长，使子代病毒未长大之前就“夭折”，病毒产量急剧下降，但是其在细胞核内的cccDNA(树根)仍存在，如遇合适的时机（如停药）又大量繁殖、释放乙肝病毒，真可谓“野火烧不尽，春风吹又生”。
干扰素目前用于临床主要的是聚乙二醇化干扰素α（PegIFNα）。干扰素治疗的抗病毒原理相对来说就采取的是“多路线方针”，一方面它可以激活体内许多抗病毒基因，就像召集看家卫队直接杀灭肝细胞内的病毒；另一方面，它又可调动体内多种免疫细胞，即抗病毒的“主力军”，直接杀伤有病毒躲藏的肝细胞，使其无藏身之地，最终被清除。此外，有研究表明干扰素治疗可以摧毁潜藏在肝细胞核内的树根——cccDNA，使cccDNA减少，从而达到临床治愈。干扰素治疗虽然具有一定的副作用，但它仍是目前取得临床治愈最主要的武器。
关于两种药物的差别，大家可通过以下表格初步了解。
注：下表为当前抗HBV药物主要特点的比较
谁更有机会获得“临床治愈”
与完全治愈不同的是，目前临床治愈在干扰素治疗应答理想的部分患者中已经实现。少数长期口服NA的患者也偶可取得临床治愈。而有望实现临床治愈患者的特征主要有：
＊
年龄较轻
＊
女性
＊
HBeAg阴性
＊
治疗前HBsAg水平较低，通常低于1500 IU/ml
＊
乙肝病毒载量中低度复制
＊
治疗过程中HBsAg下降较快，治疗3-6个月，HBsAg下降10倍以上
＊
治疗过程中出现谷丙转氨酶升高
＊
无乙肝家族史
在实际治疗过程中，可能采用NA联合干扰素，或者序贯干扰素等治疗方案，以期使患者取得最大的获益。
在华山医院感染科，HBeAg阴性，HBsAg低于1500 IU/ml的患者接受NA治疗，再联合或序贯干扰素治疗后，临床治愈率可达30%~35%，教授们称这部分病友是获得“金牌”的选手，而在治疗过程中，还不断有病友摘掉乙肝的“帽子”，进入乙肝临床治愈的“冠军俱乐部”。
在与乙肝病毒抗衡的道路上，我们不能说让每一个患者都能获得治愈，毕竟目前治疗方案的临床治愈率还不太理想，仅部分患者有望冲击“冠军”。在实际治疗过程中，我们必须循序渐进。一部分患者追求与乙肝病毒“和平共处”的平衡艺术；有条件的患者追求“摘取金牌”，达到理想的目标；已经进展到显著肝纤维化、肝硬化的患者追求“且行且观”的稳健脚步，保存自己，期待治愈神药的问世。
总之，和乙肝病毒的战斗是持久的、需要智慧，更是需要耐心的。随着乙肝病毒研究的不断深入和进步，更多乙肝患者实现临床治愈绝不是梦想。
文字：顾雨薇 李发红
审校：张继明
来源：华山感染